SPG5 --> Studie zur AAV8-basierten Genersatztherapie

[Rudi]

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Hallo zusammen,

die HSP-Forscher der Uniklinik zu Tübingen haben sich erneut mit einer Therapie für die HSP-Form SPG5 befasst. Ihre aktuelle Forschung haben sie vor wenigen Tagen am 9.Juli 25 veröffentlicht. Sie haben einen gentherapeutischen Ansatz in einem SPG5-Mausmodell enwickelt. Über einen AAV8-Vektor sollte das gesunde CYP7B1-Gen, das bei der HSP-Form SPG5 in mutierter Form vorliegt, gezielt in die Leber transportiert werden. Dieses Gen entwickelt das Proteine Oxysterol, das durch das mutierte SPG5-Gen fehlerhaft hergestellt wird. Nach Gabe des Wirkstoffs zeigten die Untersuchungen in den Blut- und Leberwerten die korrekten, sauberen Daten. Leider galt das aber nicht für das Gehirn. Das ist jedoch für uns HSP'ler notwendig. Somit ist auch dieser Ansatz noch keine therapeutische Lösung für die SPG5-Patienten. Hier ist die komplette Publikation per Klick abrufbar. Unten stelle ich die Zusammenfassung der Arbeit in übersetzter Form ein.

Ich zeige das bei uns im Forum bewusst an, um zu verdeutlichen, wie vielschichtig und intensiv die HSP-Forscher für uns tätig sind. Das geschieht nicht nur in Tübingen und nicht nur zum SPG5. Ihr wisst es aus vielen Beiträgen im Forum, dass es zahlreiche Arbeiten zu unterschiedlichen HSP-Formen gibt. Ihr wisst es auch, dass Forschung an unserer seltenen HSP extrem schwierig und langwierig ist. Ohne solche Forschungsarbeiten kann es trotz der Misserfolge jedoch niemals Schritte in eine für uns gute, heilbringende Richtung geben. Bitte seht das und erkennt, dass sehr viel für uns alle getan wird. Bitte unterstützt dehalb mit euren Möglichkeiten die HSP-Forschung großzügig.

Herzliche Grüße
Rudi

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AAV8-basierte Genersatztherapie für hereditäre spastische Paraplegie Typ 5
Linus Wiora, Qinggong Yuan, Sebastian Hook, Melanie Kraft, Ingemar Björkhem, Michael Ott, Stefan Hauser, Ludger Schöls

Abstrakt

Die hereditäre spastische Paraplegie Typ 5 (SPG5) ist eine autosomal-rezessive neurologische Erkrankung, die durch Mutationen im CYP7B1-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert die Cholesterin-7α-Hydroxylase, ein essentielles Enzym im Cholesterinstoffwechsel. Diese Mutationen führen zu erhöhten Spiegeln von 25- und 27-Hydroxycholesterin, Oxysterolen, die als neurotoxisch und durchlässig für die Blut-Hirn-Schranke gelten. Ihre Akkumulation trägt maßgeblich zur Pathogenese von SPG5 bei und führt zu spastischen Gangstörungen und einer stark eingeschränkten Lebensqualität. Mithilfe eines cyp7b1-/- Mausmodells, das den metabolischen Phänotyp von SPG5 widerspiegelt, entwickelten wir einen gentherapeutischen Ansatz zur Korrektur des Oxysterol-Ungleichgewichts. Wir entwickelten einen AAV8-TTR-hCYP7B1-Vektor, um das CYP7B1-Gen gezielt in die Leber zu transportieren. Nach intravenöser Gabe normalisierten sich die Oxysterolwerte in Blut und Leber selbst bei niedrigen Dosen (1E10) rasch, während bei der höchsten getesteten Dosis (1E11) keine Toxizität beobachtet wurde. Trotz dieser vielversprechenden peripheren Ergebnisse blieben die Oxysterolwerte im Gehirn, insbesondere 27-Hydroxycholesterin, sechs Wochen nach der Behandlung nur teilweise korrigiert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine lebergerichtete Gentherapie zwar den peripheren Cholesterinstoffwechsel wiederherstellt, eine erfolgreiche Therapiestrategie für SPG5 jedoch auch die Beteiligung des zentralen Nervensystems berücksichtigen muss. Wir kommen zu dem Schluss, dass eine erfolgreiche Behandlung von SPG5 einen neuartigen gentherapeutischen Ansatz erfordert, der auch auf das ZNS abzielt.