SPG80 ==► Neues dominantes HSP-Gen gefunden
Verfasst: So 16. Jun 2019, 12:19...........
Hallo zusammen,
zwei internationale Gruppen von HSP-Forschern haben in neuen Arbeiten ein weiteres HSP-Gen entdeckt. Es handelt sich um Mutationen, die im UBAP1-Gen gefunden wurden, das nun in der Literatur als HSP-Kürzel die Bezeichnung SPG80 erhalten hat. Ich stelle die Nachricht hier ein, weil die Entdeckung dieses neuen HSP Gens auch durch das Mitwirken deutscher HSP’ler möglich wurde. In der Beschreibung des Gens heißt es dazu in der medizinischen Datenbank OMIN (hier in Google-Übersetzung):
Oben wird angesprochen, dass sechs Patientenbeispiele zu diesem neuen HSP-Gen in der Datenbank aufgezeigt werden. Die drei deutschen Familien sind in den Nummern 0002 und 0004 erfasst. Die anderen Familien stammen aus dem Iran, aus Bulgarien aus den USA und aus Spanien.
Die OMIN-Datenbank greift auf die Publikation „Truncating Mutations in UBAP1 Cause Hereditary Spastic Paraplegia” (Hier in Google-Übersetzung) vom 4. April 2019 zurück. An den notwendigen Arbeiten für diese Publikation wurde in einer großen internationalen Forschergemeinschaft gearbeitet, an der auch Wissenschaftler der Uniklinik Tübingen beteiligt waren. In der Veröffentlichung heißt es:
Eine zweite, ganz neue Publikation zu diesem HSP-Gen mit dem Titel „Stop-gain mutations in UBAP1 cause pure autosomal-dominant spastic paraplegia“ (Hier in Google-Übersetzung) stammt von chinesischen HSP-Forschern. Sie wurde gestern, am 15. Juni 2019 veröffentlicht. Dort heißt es u.a.:
Ihr erkennt es, dass an der HSP weltweit geforscht wird und dass die Forscher eng miteinander arbeiten. Das nun gefundene Gen, bei dem Forschungsergebnisse aus unterschiedlichen Ländern zu einem gemeinsamen Ergebnis führen, zeigt das eindrücklich auf. Natürlich wird auch dieses neue Gen nun in die HSP-Diagnostik einfließen.
Ergebnisse dieser wichtigen Arbeiten lassen sich nur dadurch erzielen, dass HSP betroffene Personen mitmachen und sich für Forschungsarbeiten zur Verfügung stellen. Ich halte das mit einem großen Dankeschön an alle aktiven HSP’ler hier ausdrücklich fest. Gerade Familien, die bei solchen Studien mitmachen, wissen es, dass sie häufig viele Jahre auf brauchbare Ergebnisse warten müssen. Ein solches Engagement der beteiligten HSP’ler kann aber zu unserem großen Glück Ergebnisse liefern, die allen HSP-Betroffenen weltweit helfen.
Möglich wird das nur dadurch, dass viele HSP-Betroffene sich engagieren und solch wichtige Forschungsarbeiten durch ihre Spenden möglich machen. Der Förderverein für HSP-Forschung finanziert seine Forschungsunterstützung ausschließlich durch Spenden. Jeder Spender hilft somit allen HSP'lern.
Herzliche Grüße
Rudi
Hallo zusammen,
zwei internationale Gruppen von HSP-Forschern haben in neuen Arbeiten ein weiteres HSP-Gen entdeckt. Es handelt sich um Mutationen, die im UBAP1-Gen gefunden wurden, das nun in der Literatur als HSP-Kürzel die Bezeichnung SPG80 erhalten hat. Ich stelle die Nachricht hier ein, weil die Entdeckung dieses neuen HSP Gens auch durch das Mitwirken deutscher HSP’ler möglich wurde. In der Beschreibung des Gens heißt es dazu in der medizinischen Datenbank OMIN (hier in Google-Übersetzung):
ALLELISCHE VARIANTEN ( 6 ausgewählte Beispiele):
0002 SPASTIC PARAPLEGIA 80, AUTOSOMAL DOMINANT, (UBAP1, 2-BP DEL, 426GA)
Bei 2 nicht verwandten deutschen Patienten (Familien 2 und 10) mit autosomal dominanter spastischer Paraplegie-80 (SPG80; 618418 ) identifizierten Farazi Fard et al. (2019) eine de novo heterozygote 2-bp-Deletion (c.426_427delGA, NM_016525.4) in Exon 4 des UBAP1-Gens, was zu einer Frameshift-Mutation und einer vorzeitigen Terminierung (Lys143SerfsTer15) führte. Die Mutation, die durch Exomsequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, wurde in der gnomAD-Datenbank nicht gefunden. Die Immunblot-Analyse von von Patienten stammenden Fibroblasten zeigte verringerte Spiegel des Proteins voller Länge im Vergleich zu Kontrollen sowie das Vorhandensein des verkürzten Proteins.
(Ergänzung Rudi: Eine Frameshift-Mutation ist eine Mutation, die eine Verschiebung des Leserasters von Genen auf der DNA verursacht)
0004 SPASTIC PARAPLEGIA 80, AUTOSOMAL DOMINANT (UBAP1, 5-BP-DUP, 286CCAGA)
Bei 9 Betroffenen aus einer großen deutschen Familie mit mehreren Generationen (Familie 7) mit autosomal dominanter spastischer Paraplegie-80 (SPG80; 618418 ) haben Farazi Fard et al. (2019) eine heterozygote 5-bp-Duplikation (c.286_290CCAGAdup, NM_016525.4) in Exon 4 des UBAP1-Gens identifiziert, was zu einer Frameshift-Mutation und einer vorzeitigen Terminierung (Gly97AspfsTer8) führte. Die Mutation, die durch Exomsequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, trennte sich mit der Störung in den Familien. Es wurde nicht in der gnomAD-Datenbank gefunden. Die Immunblot-Analyse von von Patienten stammenden Fibroblasten zeigte verringerte Spiegel des Proteins voller Länge im Vergleich zu Kontrollen sowie das Vorhandensein des verkürzten Proteins.
0002 SPASTIC PARAPLEGIA 80, AUTOSOMAL DOMINANT, (UBAP1, 2-BP DEL, 426GA)
Bei 2 nicht verwandten deutschen Patienten (Familien 2 und 10) mit autosomal dominanter spastischer Paraplegie-80 (SPG80; 618418 ) identifizierten Farazi Fard et al. (2019) eine de novo heterozygote 2-bp-Deletion (c.426_427delGA, NM_016525.4) in Exon 4 des UBAP1-Gens, was zu einer Frameshift-Mutation und einer vorzeitigen Terminierung (Lys143SerfsTer15) führte. Die Mutation, die durch Exomsequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, wurde in der gnomAD-Datenbank nicht gefunden. Die Immunblot-Analyse von von Patienten stammenden Fibroblasten zeigte verringerte Spiegel des Proteins voller Länge im Vergleich zu Kontrollen sowie das Vorhandensein des verkürzten Proteins.
(Ergänzung Rudi: Eine Frameshift-Mutation ist eine Mutation, die eine Verschiebung des Leserasters von Genen auf der DNA verursacht)
0004 SPASTIC PARAPLEGIA 80, AUTOSOMAL DOMINANT (UBAP1, 5-BP-DUP, 286CCAGA)
Bei 9 Betroffenen aus einer großen deutschen Familie mit mehreren Generationen (Familie 7) mit autosomal dominanter spastischer Paraplegie-80 (SPG80; 618418 ) haben Farazi Fard et al. (2019) eine heterozygote 5-bp-Duplikation (c.286_290CCAGAdup, NM_016525.4) in Exon 4 des UBAP1-Gens identifiziert, was zu einer Frameshift-Mutation und einer vorzeitigen Terminierung (Gly97AspfsTer8) führte. Die Mutation, die durch Exomsequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, trennte sich mit der Störung in den Familien. Es wurde nicht in der gnomAD-Datenbank gefunden. Die Immunblot-Analyse von von Patienten stammenden Fibroblasten zeigte verringerte Spiegel des Proteins voller Länge im Vergleich zu Kontrollen sowie das Vorhandensein des verkürzten Proteins.
Oben wird angesprochen, dass sechs Patientenbeispiele zu diesem neuen HSP-Gen in der Datenbank aufgezeigt werden. Die drei deutschen Familien sind in den Nummern 0002 und 0004 erfasst. Die anderen Familien stammen aus dem Iran, aus Bulgarien aus den USA und aus Spanien.
Die OMIN-Datenbank greift auf die Publikation „Truncating Mutations in UBAP1 Cause Hereditary Spastic Paraplegia” (Hier in Google-Übersetzung) vom 4. April 2019 zurück. An den notwendigen Arbeiten für diese Publikation wurde in einer großen internationalen Forschergemeinschaft gearbeitet, an der auch Wissenschaftler der Uniklinik Tübingen beteiligt waren. In der Veröffentlichung heißt es:
Die diagnostische Lücke für seltene neurodegenerative Erkrankungen ist trotz kontinuierlicher Fortschritte bei der Identifizierung von Genen immer noch beträchtlich . Viele neuartige Mendelsche Gene wurden weltweit nur in wenigen Familien identifiziert. Hier berichten wir über die Identifizierung eines autosomal-dominanten Gens für hereditäre spastische Paraplegie (HSP) in 10 Familien, die unterschiedlichen geografischen Ursprungs sind und deren betroffene Mitglieder in einer Circumscript- Region von UBAP1 (Ubiquitin-assoziiertes Protein 1) alle eindeutige Veränderungen aufweisen . HSP ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch progressive Spastizität und Schwäche der unteren Extremitäten sowie durch häufige Blasenfunktionsstörungen gekennzeichnet ist. Mindestens 40% der Betroffenen sind derzeit nach der Sequenzierung des Exoms nicht diagnostiziert. In UBAP1 identifizierten wir pathologische Kürzungsvarianten bei Betroffenen aus dem Iran, den USA, Deutschland, Kanada, Spanien und den bulgarischen Roma. Die genetische Unterstützung reicht von der Verknüpfung in der größten Familie (LOD = 8,3) bis zu drei bestätigten De-novo- Mutationen . Wir zeigen, dass mRNA in den Fibroblasten betroffener Individuen dem durch Unsinn vermittelten Zerfall entgehtund somit zur Expression von verkürzten Proteinen führt; Darüber hinaus sind die Konzentrationen des Proteins voller Länge im Vergleich zu denjenigen in den Kontrollen verringert. Dies deutet entweder auf einen dominant-negativen Effekt oder eine Haploinsuffizienz hin . UBAP1 verbindet endosomaler Handel zum Ubiquitinierung Maschineriepfade, die zuvor in HSPs verwickelt waren, und UBAP1 bilden eine Brücke zu einer einheitlicheren Pathophysiologie.
Eine zweite, ganz neue Publikation zu diesem HSP-Gen mit dem Titel „Stop-gain mutations in UBAP1 cause pure autosomal-dominant spastic paraplegia“ (Hier in Google-Übersetzung) stammt von chinesischen HSP-Forschern. Sie wurde gestern, am 15. Juni 2019 veröffentlicht. Dort heißt es u.a.:
Hereditäre spastische Querschnittslähmungen beziehen sich auf eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die auf eine Degeneration des Corticospinaltrakts zurückzuführen sind. Die klinische Charakterisierung von Patienten mit hereditären spastischen Paraplegien zeigt eine fortschreitende Spastizität, übermäßige Reflexe und Muskelschwäche. ………… UBAP1 wird in endosomale Sortierkomplexe eingebaut, die für den Transportkomplex I erforderlich sind, und bindet Ubiquitin an die Funktion bei der Endosomensortierung……………………..Unsere Studie liefert genetische und biochemische Beweise dafür, dass Mutationen in UBAP1 zu einer rein autosomal dominanten spastischen Paraplegie führen können.
Ihr erkennt es, dass an der HSP weltweit geforscht wird und dass die Forscher eng miteinander arbeiten. Das nun gefundene Gen, bei dem Forschungsergebnisse aus unterschiedlichen Ländern zu einem gemeinsamen Ergebnis führen, zeigt das eindrücklich auf. Natürlich wird auch dieses neue Gen nun in die HSP-Diagnostik einfließen.
Ergebnisse dieser wichtigen Arbeiten lassen sich nur dadurch erzielen, dass HSP betroffene Personen mitmachen und sich für Forschungsarbeiten zur Verfügung stellen. Ich halte das mit einem großen Dankeschön an alle aktiven HSP’ler hier ausdrücklich fest. Gerade Familien, die bei solchen Studien mitmachen, wissen es, dass sie häufig viele Jahre auf brauchbare Ergebnisse warten müssen. Ein solches Engagement der beteiligten HSP’ler kann aber zu unserem großen Glück Ergebnisse liefern, die allen HSP-Betroffenen weltweit helfen.
Möglich wird das nur dadurch, dass viele HSP-Betroffene sich engagieren und solch wichtige Forschungsarbeiten durch ihre Spenden möglich machen. Der Förderverein für HSP-Forschung finanziert seine Forschungsunterstützung ausschließlich durch Spenden. Jeder Spender hilft somit allen HSP'lern.
Herzliche Grüße
Rudi