Hallo ich bin die Neue mit SPG4

[Mona81]

HI, ich bin Ramona (eher Mona genannt). Ich wurde im Januar 2025 diagnostiziert. Der Genztest spuckte dann mal die SPG 4 aus. Und Molekulargenetisch SPAST: c.3G>C (formal VUS), womit ich dann zumindest hier sehr auf dem Schlauch stehe (weiß nicht was das nun wieder sein soll) . Vielleicht ist es ja die Niere. Oder gehört doch zum HSP?
Die SPG4 scheint sich mir schon länger zu zeigen, zumindest gab es so Spitznamen wie Treppensturzlady so mit 16 J. oder ich fiel dauernd. Aber ich war bis vor 3 Jahten immer sehr sportlich aktiv und habe es evtl. dadurch gut rausgezögert. Jetzt macht mir die HSP gut zu schaffen. Gehen gut nur noch für 1km am Rollator, nach jeder Bewegung (Ergo, Physio usw.) habe ich erhöhte Temperatur. Ich bin Dauererschöpft und frag mich jeden Tag, wie ich meinen Job geschafft habe. Ansonsten freue ich mich über einen regen Austausch und vielleicht den ein oder anderen Tipp.

[Rudi]

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Hallo Mona,

zunächst ein herzliches Willkommen hier bei uns in der Interessengemeinschaft „Ge(h)n mit HSP“. Ich bin mir sicher, dass du bei uns viele Fragen zu deiner HSP stellen kannst und dass du auch (hoffentlich) gute Antworten bekommen wirst. Du bittest um eine Erklärung für das, was in deiner Diagnose steht. Du schreibst, dass in dem Bericht steht, dass bei dir eine Mutation im SPG4 festgestellt wurde. Diese Mutation wurde als c.3G>C mit dem Zusatz (formal VUS) bezeichnet.

Ich vermute, dass in der Diagnose noch etwas mehr stehen wird. Kann es sein, dass du die zweite Information nämlich p.Met1Ile uns nicht mit angegeben hast? Ich vermute, dass das so ist; ansonsten wäre der Diagnosebericht unvollständig. Die von dir angezeigte Aussage c.3G>C bezieht sich auf das Gen. Meine Ergänzung bezieht sich auf das Protein und zeigt den Fehler im Protein an, der als Folge aus dem Fehler im Gen entsteht.
Also zunächst einmal ganz klar die Feststellung, dass es sich um einen Fehler, also um eine Mutation, im Spastin handelt. Diese Mutation ist eine, die bisher weltweit nur extrem selten diagnostiziert wurde. Deshalb kommt der Hinweis VUS. Das ist eine Variante von unsicherer Signifikanz (VUS), bei der man noch zu wenige Menschen kennt, die diesen Fehler haben. Daher sagt man „unsicher“. Ist aber in meinen Augen nicht mehr relevant, weil in der Literatur genau diese Mutationen bereits beschrieben ist.

Es gibt zum Beispiel den hier verlinkten Aufsatz ( Variante NM_014946. 4 (SPAST) : c. 3G>C (p. Met1Ile)

Die Kernaussage des Artikels ist hier übersetzt einkopiert. Darunter ein paar Erklärungen zum besseren Verständnis:

Diese Variante ist in Populationsdatenbanken nicht vorhanden (gnomAD keine Häufigkeit). Diese Sequenzänderung betrifft das Initiator-Methionin der SPAST-mRNA. Das nächste im Leseraster befindliche Methionin befindet sich am Codon 87. Eine Störung des Initiator-Codons wurde bei Personen mit klinischen Merkmalen von SPAST-bezogenen Erkrankungen beobachtet (PMID: 30476002). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die verfügbaren Beweise derzeit nicht ausreichen, um die Rolle dieser Variante bei der Krankheit zu bestimmen. Daher wurde sie als Variante von ungewisser Bedeutung eingestuft. Diese Variante stört einen Bereich des SPAST-Proteins, in dem andere Varianten (p.Glu43Gln) bei Personen mit SPAST-bezogenen Erkrankungen beobachtet wurden (PMID: 16055926). Dies deutet darauf hin, dass dies ein klinisch signifikanter Bereich des Proteins ist und dass Varianten, die ihn stören, wahrscheinlich krankheitsverursachend sind. ClinVar enthält einen Eintrag für diese Variante (Variations-ID: 1917540).

Erklärung: Das Initiator-Methionin ist der Start des Gens. Jedes Gen, also auch das Spastin, beginnt mit einem Start. Es endet mit einem Stopp. Zwischen Start und Stopp steht die komplette Information des Gens, aus der ein Eiweiß (=Protein) gebildet wird.

Dabei besteht jede Informationseinheit, aus der das Protein hergestellt wird, aus chemischen Basen. Jedes Gen benutzt vier chemische Basen, die mit den Buchstaben A, U, C und G abgekürzt werden. Drei solcher Basen werden zu "einem Wort" zusammengefügt, das als Codon bezeichnet wird. Beim Spastin besteht das Gen, das den Namen „Spast“ trägt, aus 1851 Buchstaben, also aus 617 Codonen. Das richtige Startcodon lautet beim Spastin AUG. Und hier liegt bei dir der Fehler. Die angezeigte Mutation "3G>C" bedeutet, dass an der Position 3 (von den 1851) des Gentextes „G“ stehen muss, dass aber bei dir statt dessen „C“ eingebaut wurde. Dadurch wird das Protein mit einem Fehler hergestellt und ist nicht funktionsfähig. Im Protein führt das zu dem beschriebenen Fehler (p. Met1Ile). Das bedeutet, dass an der Position 1 des Proteins die Aminosäure Met (=Methionin) eingebaut werden müsste, dass da bei dir aber Ile (=Isoleucin) eingebaut ist. Um die Konsequenz dieses Tauschs ganz einfach zu verstehen, stelle dir bitte einmal vor, du würdest einen Kuchen backen und hättest die Zutat Zucker mit Salz vertauscht. Der Kuchen wäre nicht in Ordnung. Beim Spast-Gen wird durch den Tausch das Protein nicht brauchbar.

Das ist bei uns allen so. Nur liegt der Fehler stets an anderen Stellen. Man kennt mehr als 300 unterschiedliche, solcher Fehler im Spastin. Der Effekt ist aber immer der gleiche. Das fehlerhaft hergestellte Eiweiß kann die ihm zugedachte Funktion in der Nervenzelle nicht ordentlich wahrnehmen. Die Zelle kann nicht richtig funktionieren, sie degeneriert und erzeugt damit die Spastik. Man kann mit sehr moderner Technik das gesunde Protein auch bildlich darstellen. Links siehst du ein solches Bild.

Und weil du schreibst, dass sich bei dir die SPG4 schon länger zeigt, sei darauf hingewiesen, dass du den genetischen Fehler seit deiner Zeugung in dir trägst. Beim SPG4 ist es aber im Regelfall so, dass sich die Symptome erst ab dem dritten Lebensjahrzehnt entwickeln. Bisher ist die HSP, wie du sicher weißt, noch nicht heilbar. Es ist aber eine unserer wichtigsten Aufgaben im Förderverein mit Spenden von HSP-Betroffenen Forschungsprojekte zu fördern, die dazu beitragen sollen, die HSP zu besiegen. Zum SPG4 fördern wir im Moment dieses hochinteressante und wichtige Projekt.

So, das ist jetzt lang geworden. Ich hoffe, dass es verständlich ist. Falls nicht, dann melde dich bitte gerne telefonisch bei mir. Tel.: 07033-36353

Herzliche Grüße
Rudi

[Mona81]

Hallo Rudi,
vielen Dank für deine ausführliche und wirklich sehr hilfreiche Antwort. Tatsächlich steht in meinem Arztbrief nur Molekulargenetik 2024:SPAST: c.3G>C(formal VUS) dein bekannter Zusatz fehlt. Natürlich wird auch die HSP SPG4 benannt.
Tatsächlich, wurde mir 1 Monat zuvor eine falsche Diagnose benannt (SCA3). Die Ärztin empfand diese Diagnose als absolut zu mir unpassend und es wurde noch einmal alles genau unter die Lupe genommen.
Es war die letzten Monate nicht ganz langweilig bei mir, ich fiel von einem Loch ins nächste. Aber mit meinen 43 Jahren, werde ich das schon wuppen. So wie das alle hier tun. Ich muss bloß erstmal lernen mit allem um zugehen und auch den Job zu meistern, trotz der nervigen Erschöpfung.
Eine Reha ruft.