Hallo zusammen,
ich hatte es angekündigt, dass wir eure Fragen zum Vortrag von Frau Prof. Dr. Ozdinler (Bild rechts) direkt an sie nach Chicago weiterleiten werden. Frau Prof. Ozdinler hat sich an ihre Zusage gehalten und hat alle Fragen, die wir an sie gesandt haben, umgehend beantwortet. Ich stelle unten die Fragen mit den jeweiligen Antworten ein.
Ein ganz herzliches Dankeschön an euch mit euren Fragen und ein besonderes Dankeschön an Frau Prof. Ozdinler für ihre Antworten!
Ich wünsche viel Interesse beim Lesen!
Herzlichst
Rudi
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Die Anfrage an Prof. Ozdinler
Liebe Frau Prof. Dr. Ozdinler,
Ihr Angebot, Fragen aus der Gruppe der HSP-Erkrankten schriftlich zu beantworten, findet Beachtung. Ich füge unten die ersten Fragen an, die bei uns eingegangen sind. Es wäre sehr schön, wenn Sie diese in den nächsten Tagen beantworten würden.
Herzliche Grüße
Rudolf Kleinsorge
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Fragesteller 1
Fragen an die Professorin
Vielen Dank für Ihre Bemühungen, diese Probleme zu lösen!
Ich habe drei Fragen. Würde mich freuen, wenn Sie diese beantworten könnten:
- Sind die Medikamente, die Sie testen, weniger „schmutzig“, da sie sich mehr auf einen Mechanismus konzentrieren? Könnte es also sein, dass das Medikament die verschiedenen Stationen klinischer Studien schneller durchläuft und den Patienten früher zugutekommt?
Ich glaube nicht, dass ich diese Frage verstehe. Sind die von uns getesteten Medikamente weniger schmutzig? Meinen Sie weniger spezifisch? Die klinischen Studienphasen sind gut etabliert. Man kann einen Orphan-Drug-Status beantragen oder einen Fast-Track beantragen, der geht schneller, aber jedes Medikament muss die gleichen Schritte durchlaufen.
Welches ist das Mausmodell für SPG4?
Wir verwenden das von Dr. Baas erstellte Mausmodell.
Liege ich richtig, wenn Sie glauben, dass Medikamente wie NU-9 die oberen Motoneurone reparieren können, z. B. bei HSP-Patienten, da Neuronen normalerweise nicht nachwachsen? Das würde bedeuten, dass man, selbst wenn man auf die Entwicklung eines Medikaments warten muss und weitere Muskelfunktionen verliert, diese wiedererlangen kann.
Ich denke, die Frage ist, ob Neuronen durch eine Behandlung nachwachsen können. Meine Antwort wäre: „Ja, das ist die Hoffnung, das ist der Plan.“ Wenn wir verstehen, warum Neuronen degenerieren, können wir sie nach der Lösung ihres Problems wieder in den Überlebensmodus zurückversetzen.
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Fragesteller 2
Lieber Prof. Ozdinler,
vielen Dank für Ihre Bemühungen, eine Behandlung / ein Medikament dafür zu finden, um Motoneuronerkrankungen behandeln zu können. Dazu habe ich eine Frage: Bei etwa 40 % aller HSP-Patienten liegt noch kein genetischer Befund vor, sondern nur ein Verdacht auf HSP.
- Könnte bei diesen Patienten auch ein NU-9-basiertes Medikament eingesetzt werden oder ist ein nachgewiesener genetischer Befund von HSP, z. B. SPG4 usw. unbedingt erforderlich?
Ich glaube nicht, dass wir eine genetische Ursache haben müssen, um wirksam zu sein. Wir suchen nach den zugrundeliegenden Ursachen für die Anfälligkeit und nach denen, die häufig vorkommen und entwickeln Therapien für das Problem, nicht für die Mutation. Wenn die Mutation jedoch bekannt ist, hoffe ich, dass in naher Zukunft Gentherapieansätze für diese Patienten entwickelt werden können.
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Fragesteller 3
Prof. Dr. Ozdinler,
Ihr Vortrag bei unserem HSP-Online-Meeting hat mir gezeigt, dass Forscher auf sehr unterschiedlichen Wegen Lösungen zur Heilung der HSP finden müssen. Ihre Gedanken zu Ihrem Wirkstoff NU-9 haben das eindrücklich bestätigt. Ein paar Fragen dazu:
- Auf der Website unserer Patientengruppe wurde ein Artikel aus „Neuroscience“ aus dem Jahr 2021 zitiert, in dem es heißt, dass der „damit verbundene Schaden“ für UMNs umgekehrt sei. In ihrer Veröffentlichung aus dem Jahr 2021 geht es um die Verbesserung der Gesundheit. Allerdings bedeutet eine Besserung, so wie ich es verstehe, nicht, dass sich die Krankheitssymptome umkehren. Können Sie das bitte richtig einordnen?
Ich bin mir nicht sicher, um welche Veröffentlichungen es sich handelt. Sind das unsere Papiere? Das glaube ich nicht, wir haben 2021 keine Veröffentlichung in Neuroscience veröffentlicht. Es tut mir leid, dass ich nicht viel über diese Veröffentlichung weiß, die ich kommentieren könnte.
In einem ähnlichen Zusammenhang frage ich nach dem „Wiley-Video“. Dort heißt es, dass NU-9 der Degeneration „verhindern“ soll. Das wäre dann eine vorbeugende Maßnahme und keine Heilung.
NU-9 bewirkt fünf wichtige Dinge: Es reduziert die Proteinaggregation, verbessert die Gesundheit der Mitochondrien, verbessert die ER-Stabilität, stellt die Degeneration der apikalen Dendriten wieder her und verbessert das Wachstum, die Verzweigung und die Verästelung der Axone. Wenn also die Ursachen der Anfälligkeit mit diesen Mechanismen zusammenhängen, kann man davon ausgehen, dass sich die krankheitsverursachende Situation verbessern wird.
Auf unserer Website wurde auch die Firma „AKAVA Therapeutics“ vorgestellt. Dort heißt es, dass AKV9 (also NU-9) ein Proteinaggregationshemmer sei. Bei HSP gibt es meines Wissens keine Proteinaggregation. Ist NU-9 dann bei HSP wirksam?
Das ist es, was wir jetzt untersuchen. Es scheint, dass die aggregierten Proteine nicht die Hauptrolle spielen, obwohl einige HSP-Patienten eine gewisse TDP-43-Pathologie im Gehirn haben. Der Axontransport und die axonale Gesundheit scheinen jedoch sehr wichtig zu sein. NU-9 verbessert auch die Verzweigung und Verästelung der Axone. Daher untersuchen wir die potenziellen Auswirkungen von NU-9 auf die an HSP erkrankten oberen Motoneuronen.
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Fragesteller 4
Liebe Professorin,
es ist schön, dass Sie aus Chicago bei uns waren und uns so detaillierte Informationen über Ihre Forschung zu dem Medikament gegeben haben, das die Degeneration der oberen Motoneuronen heilen soll. Danke für das. Sie haben zugestimmt, unsere Frage schriftlich zu beantworten. Hier sind meine Fragen:
- Bei welcher der über 150 genetisch bekannten Formen von HSP wird NU9 eine therapeutische Wirkung haben?
Ich weiß es nicht, wir müssen die zellulären Ereignisse verstehen, die bei diesen 150 genetisch bekannten Formen von HSP gestört werden. Ist die Proteinaggregation das Hauptproblem, ist der Axontransport das Hauptproblem? Was bedeuten diese mutierten Gene als gestörte zelluläre Ereignisse? Dann müssen wir Lösungen für diese Probleme finden.
Bei ALS sprachen Sie von Erkrankungen, die über die Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum eindringen und die NU9 gezielt anspricht. Gilt das auch für unsere HSP? Ich habe eine Mutation in SPG7, die eine mitochondriale Dysfunktion verursacht.
Das ist es, was wir jetzt untersuchen. Unser Ziel ist es, eine mechanistische Wirkstoffforschung zu entwickeln und Medikamente zu entwickeln, die die Probleme auf mechanistischer Ebene lösen
Was können wir in Deutschland tun, um HSP (und nicht nur ALS) in eine mögliche Phase-2-Studie einzubeziehen?
Das ist schwer zu erklären. Zuerst müssen wir Phase 1 bestehen und dann muss ich Biomarker finden, die ALS- und HSP-Patienten unterscheiden und über den Zeitpunkt der Krankheit informieren. Wir müssen auch mit medizinischen Gruppen in Deutschland zusammenarbeiten, um sie als Arm in die Studie einzubeziehen.
Welche Ergebnisse erwarten Sie bei der Anwendung von NU9 bei uns HSP-Patienten? Werden die HSP-Symptome wieder verschwinden? Werden sie minimiert? Ab welchem Zeitpunkt müsste mit der Einnahme von NU9 begonnen werden?
Ich weiß es nicht, aber ich gehe davon aus, dass es auf zellulärer Ebene Auswirkungen haben muss, wenn die zugrunde liegenden Probleme gleich oder ähnlich sind. Wenn wir die oberen Motoneuronen glücklich machen können, sind sie funktionsfähig und arbeiten effektiv innerhalb der Schaltkreise, und das würde zu Verhaltensverbesserungen führen.
Ich hoffe aufrichtig, dass Ihnen die Beantwortung meiner Fragen nicht zu viel Mühe bereiten wird.-----------------------------
Fragesteller 5
Professor,
Sie sagen, dass Sie mit Ihrem Medikament die Krankheiten im oberen Motoneuron heilen wollen, die zur Degeneration führen. Als Zielkrankheit haben Sie die Amyotrophe Lateralsklerose genannt. Sie sagen auch, dass es zahlreiche Krankheiten gibt, bei denen die Nerven degenerieren. In den Zeitungsartikeln und Veröffentlichungen wird im Zusammenhang mit Ihrer Arbeit immer auch von HSP gesprochen. Das Unternehmen, das Ihr Medikament verkaufen möchte, präsentiert HSP als eine der Krankheiten, die es mit dem Wirkstoff im Fokus hat. Sie haben unserer Diskussionsgruppe jedoch gesagt, dass Sie in zwei Jahren möglicherweise mit einer Patientenstudie zu ALS beginnen werden. Sie sagen, dass HSP nicht dazugehört. Warum werben Sie mit unserer Krankheit und bei uns öffentlich für Ihr Produkt? Warum lassen Sie zu, dass in Ihrem Namen Hoffnung für uns HSP-Betroffene geweckt wird, die noch keinen ernsthaften Hintergrund hat?
Ich weiß, das klingt sehr hart. Aber bitte geben Sie mir die Hoffnung zurück, die ich bisher in Ihr Medikament gesetzt habe.
Es gibt neurodegenerative Erkrankungen, bei denen obere Motoneuronen degenerieren. Ich nenne sie die Erkrankungen der oberen Motoneuronen. ALS, HSP und PLS gehören zu dieser Gruppe von Erkrankungen der oberen Motoneuronen. Wir müssen verstehen, warum im gesamten Kortex alle anderen Neuronen in Ordnung sind, die oberen Motoneuronen jedoch anfällig und degeneriert sind. Die Ursachen können bei ALS, HSP und PLS unterschiedlich sein. Auch wenn die oberen Motoneuronen sterben, können sie aus unterschiedlichen Gründen sterben. Wir müssen das identifizieren und offenlegen. Ich habe ein NIH-Stipendium erhalten, um die zellulären und molekularen Grundlagen der Neurodegeneration zwischen ALS und HSP zu untersuchen, und wir versuchen, die gemeinsamen und einzigartigen Aspekte zu finden.
Wir fanden heraus, dass obere Motoneuronen bei ALS aufgrund mehrerer Probleme absterben, wie z. B. Proteinaggregation, Probleme mit Mitochondrien, ER-Stress und -Zerfall, zytoarchitektonische Probleme und Axontransportdefekte. Wenn Sie also das Problem kennen, können Sie ein Arzneimittelscreening entwickeln, um solche zellulären Probleme zu überwinden. NU-9 überwindet all diese Probleme, deshalb ist es sehr einzigartig und sehr wirksam. Selbst mit einer 60-tägigen Behandlung können wir die Neuronen wieder in ihren gesunden Zustand versetzen.
Funktioniert dies nun bei oberen Motoneuronen, die bei HSP degenerieren? Wir brauchen Daten, wir brauchen wissenschaftliche Ergebnisse, um das zu zeigen. Das sind die Experimente, die wir machen. Wir erhielten Unterstützung von der CureSPG4-Stiftung und dann von der Spastic Paraplegia Foundation, und wir brauchen noch mehr Unterstützung. Ohne Daten und ohne wissenschaftliche Beweise können wir keine HSP-Patienten zu klinischen Studien hinzufügen. Ja, unser Ziel ist es, eine Behandlungsstrategie für alle Patienten mit Erkrankungen des oberen Motoneurons zu entwickeln, aber wir brauchen mehr Unterstützung, um die Forschung durchzuführen und die Ergebnisse zu erhalten, die darüber entscheiden, ob dies möglich ist oder nicht. Wir haben den Rahmen, wir haben die Werkzeuge, wir brauchen mehr finanzielle Unterstützung und ein gutes Team.
Verfasst: Mi 16. Aug 2023, 18:33
Vorstellung der Medikamentenentwicklung zum Präparat AKV-9 (auch als NU-9 bezeichnet) durch die Leiterin des Entwicklungslabors Frau Prof. Dr. Hande Ozdinler. (Bild rechts) (Northwestern University -Feinberg School of Medicine- in Chicago). Details dazu findet ihr vorab hier.