Prof. Alan Mackay-Sim (Bild links)
Die Finanzierung für die Medikamentenstudien jetzt gesichert
Ich wurde im Oktober von der HSP-Selbsthilfegruppe in den USA darauf hingewiesen, dass der Antrag auf Fördergelder in Höhe von 120.000 Dollar für die Arzneimittelvalidierungsstudien erfolgreich war. Zusammen mit den 120.000 Dollar von der australischen Selbsthilfe für diese Studien, bedeutet das, dass wir mit Gewissheit davon ausgehen können, dass die Finanzierung für diese Studien jetzt gewährleistet ist.
Dr. Yongjun Fan (Bild links)
Arbeit an HSP-Zellen, die keine SPG4-Zellen sind
In den letzten Monaten habe ich mit Stammzellen aus der Nase von HSP'lern gearbeitet, die keine SPG4 Mutationen haben, um die Zellmodelle für das für Wirkstoff-Screening bei anderen SPGs zu entwickeln. Vorherige Ergebnisse zeigen, dass Zellen von HSP'lern mit einer SPG4 Mutationen weniger acetyliertes Alpha-Tubulin erzeugen und dass die Bewegung der Organellen in diesen Zellen nicht in Ordnung ist. Wirkstoffe, die die Mikrotubuli stabilisieren, um so die Defizite in der Bewegung der Organellen in diesen Zellen wiederherzustellen, wurden gefunden. (Hinweis Rudi: Die Tubuline sind die Bausteine der Microtubuli, also der "Straßen in unseren Zellen". Die Microtubuli funktionieren bei der SPG4-HSP nicht. Das Video im letzten Bericht vom 3.9.2014 zeigt, wie aus den Tubulinen die Microtubuli auf- und abgebaut werden.)
In "Nicht-SPG4 Zellen", haben wir jedoch nicht das reduzierte Alpha-Tubulin finden können, obwohl es ähnliche Funktionsstörungen in diesen Zellen im Vergleich zu den SPG4-Zellen gibt. Aufbauend auf der Arbeit von Simon Weyers, der viele wichtige Erkenntnisse in nicht SPG4 Zellen gefunden hat, bin ich in die Überprüfung mehrere Proteine eingestiegen, die mit dem Pathomechanismus der "Nicht SPG4 HSP" korrelieren könnten. Sobald diese Überprüfung abgeschlossen ist, werden wir eine Publikation entwickeln und schreiben.
Die Zusammenarbeit mit China
Im vergangenen Monat stellte ich unsere Fortschritte bei der HSP Forschung dem "Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM)", der chinesische Akademie der Wissenschaften, vor. Ziel des Besuches war es, Mitarbeiter, die in der Wirkstoffforschung arbeiten, zu finden, und zum Glück hat sich dieses Ziel erfüllt. Eine Zusammenarbeit mit der Arzneimittelforschung und dem Designzentrum in der Forschungsabteilung der SIMM wurde vereinbart. Sie verfügen über ein besonderes Know-how bei der Neugestaltung und Entwicklung von potenziellen Arzneimittelverbindungen, um deren Spezifität und Wirksamkeit zu erhöhen und unerwünschte Folgen wie Toxizität zu reduzieren.
Professor Weiliang Zhu, der Direktor des Wirkstoffforschungs- und Designzentrums aus Shanghai, wird unser Labor an der Griffith University im Dezember besuchen, um die Zusammenarbeit beim Wirkstoff-Screening für eine HSP-Therapie mit Professor Alan Mackay-Sim besprechen. Prof. Mackay-Sim ist der leitende Forscher des HSP-Teams und der Direktor des australischen Zentrums für Forschung an adulten Stammzellen.
Gautam Wali (Bild links)
Höhere Stressniveaus in HSP-Zellen
Ich habe an der Bewertung des oxidativen Stresses in Zellen HSP gearbeitet.
Ausgehend von der Erkenntnis, dass die Verteilung und der Transport von Peroxisomen in HSP-Zellen mangelhaft ist, was die Funktionsweise beeinträchtigt, stellten wir die Hypothese auf, dass HSP-Zellen eine Umgebung von oxidativem Stress haben könnten. Um dies zu bewerten, untersuchte ich die oxidativem Stress-Marker (4HNE) in den HSP Zellen und in den gesunden Kontrollzellen. Bei diesen Markern wurde festgestellt, dass sie in HSP-Zellen in einer größeren Menge vorkommen, was bedeutet, dass diese Zellen einem höherem Stress ausgesetzt sind. Höherer oxidativen Stress in Zellen kann zum Zelltod führen. Ich untersuche nun, ob die vorgeschlagenen Medikamente, bei denen wir gezeigt haben, dass sie das niedrige Tubulin-Niveau stabilisieren und die defekte Bewegung der Peroxisome wiederherstellen können, auch den hohen oxidativen Stress in HSP-Zellen reduzieren können.
Induzierte pluripotente Stammzellen Projekt (iPS)
Ich bin vor kurzem wegen des Projekts zu den induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Projekt) zum Labor von Carolyn Sue nach Sydney gereist. Zunächst haben wir Zelllinien ausgewählt und in der Versuchsanordnung werden wir so vorgehen, wie wir die bereits die Fibroblasten aus dem Nasengewebe von HSP'lern zu induzierten pluripotenten Stammzellen reprogrammiert haben, um eine Menge dieser Zellen für die Untersuchung und für das Experimentieren mit den Wirkstoffkandidaten zur Behandlung der HSP aufzubauen.
Freie Übersetzung durch Dr. Christian Beetz Für die Untersuchung der Konsequenzen von SPAST-Mutationen benutzen wir Stammzellen, welche Patienten aus dem olfaktorischen Organ der Nase entnommen werden. Die normale Aufgabe dieser Zellen ist es, unsere „Riech-Nervenzellen“ ständig zu erneuern. Das entsprechende Gewebe kann leicht entnommen werden. Die daraus gewonnen Stammzellen sind relativ unkompliziert zu kultivieren und lassen sich für spätere Experimente problemlos wegfrieren. Unser konzeptioneller Ansatz ist, Zellen von Patienten mit Zellen von gesunden Kontrollpersonen zu vergleichen. Wir nennen die Zellen, mit denen wir arbeiten, ONS-Zellen (von olfactory neurosphere-derived stem cells). In mehreren wissenschaftlichen Veröffentlichungen konnten wir zeigen, dass ONS-Zellen aus Patienten nur 50% der normalen Spastinmenge besitzen und dass die Menge an acetyliertem Tubulin [Grundbaustein der Mikrotubuli] reduziert ist. Außerdem beobachteten wir, dass die Verteilung von Mitochondrien [Kraftwerke bzw. Energiequellen der Zelle] und Peroxisomen [Organellen, in denen sogenannte reaktive Sauerstoffverbindungen unschädlich gemacht werden] verändert ist. Auch der Transport von Peroxisomen innerhalb der Zelle ist gestört. Diese letzte Beobachtung ist mit dem Fehlen stabilisierter Mikrotubuli [=acetyliertes Tubulin enthaltend] erklärbar. Mittels Tubulin-bindender Substanzen konnten wir die Mikrotubuli wieder stabilisieren und den Peroxisomentransport wieder in Gang bringen. Wir haben ONS-Zellen dann in Nervenzellen verwandelt, welche auch typische Nervenzellausläufer [die Axone] ausbilden. Diese Ausläufer enthalten Mikrotubuli, welche für den Großteil des Transports innerhalb des Axons zuständig sind. Auch in diesen Nervenzellen konnten wir die Defizite bezüglich acetyliertem Tubulin und Peroxisomentransport mit Mikrotubuli-bindenden Substanzen beheben. | ONS-Zellen aus Patienten standen darüber hinaus unter einem höheren oxidativen Stress [=enthielten eine erhöhte Menge reaktiver Sauerstoffverbindungen]. Wenn wir diesen oxidativen Stress über die Zugabe von Wasserstoffperoxid [eine der erwähnten reaktiven Sauerstoffverbindungen] weiter erhöhten, reagierten die Patientenzellen darauf sensibler als die Zellen aus den gesunden Kontrollpersonen. Auch diese Effekte verschwanden bei der Gabe geringer Mengen Tubulin-bindender Substanzen. Wir interpretieren unsere Beobachtungen folgendermaßen: Der Verlust ans Spastin führt zu kompensatorischen Maßnahmen in der Zelle, aber diese schießen über das Ziel hinaus („Überkompensation“). Beispielsweise fanden wir eine reduzierte Menge an Stathmin [ein Enzym des Mikrotubuliabbaus], was gut mit der reduzierten Menge an azetyliertem Tubulin vereinbar ist (s. oben). Generell beobachten wir, dass die Aktivität von 60% aller Gene geändert ist. Dies betrifft insbesondere Gene, die für Mikrotubulistabilität von Bedeutung sind. Wir denken daher, dass es in Patientenzellen insgesamt weniger Mikrotubuli-Stücke gibt. Damit gibt es auch weniger „Andockstellen“ für die Peroxisomen, welche durch Mikrotubuli transportiert werden. Insgesamt bewegen sich die Peroxisomen daher langsamer durch die Zelle (=gestörter Transport, s.oben). Besonders im langen Axon macht sich das negativ bemerkbar: Peroxisomen kommen am Axonende später an und brauchen auch für den Rückweg zur „Verjüngung/Erneuerung“ zu lange. Schlussendlich können diese Organellen deshalb weniger effizient einer ihrer Hauptaufgaben, der Bewältigung von oxidativem Stress, nachgehen. Das führt letztlich zum Tod der Nervenzelle. Geringe Mengen der Tubulin-bindenden Substanzen Taxol, Vinblastin, Epothilone D und Noscapine haben alle dieselben Effekte (s. oben). In unserer klinischen Studie fokussieren wir auf Noscapine, da es billig ist und das Nervensystem erreichen kann (Epothilone D kann das auch, aber Taxol und Vinblastin nicht). Wir sind aktuell mit der Planung der Studie beschäftigt. Prof. Carolyn Sue (Universität Sydney bzw. Royal North Shore Krankenhaus) wird die Studie leiten, Frank McKeown von der australischen HSP-Forschungsstiftung wird sie managen. |
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