SPG4 Studien

[fabian]

https://iris.uniroma1.it/handle/11573/1733148

Die Studie zeigt, dass der CRL4-Komplex (DDB1-Cullin-4-Ring ubiquitin ligase complex) die Stabilität von Spastin reguliert. In einem Drosophila-Modell führte die spastin-Herunterregulierung zu motorischen Defiziten, die durch CRL4-Hemmung verbessert wurden. Die Hemmung erhöhte die Spastin-Werte und normalisierte die Synapsenmorphologie. Ähnliche positive Effekte wurden durch die Substanz NSC1892 in Fliegen und patientenabgeleiteten Zellen beobachtet. Dies deutet auf CRL4 als möglichen therapeutischen Ansatz für SPG4-HSP hin.

[fabian]

Targeting MDM2 affects spastin protein levels and functions: implications for HSP treatment
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02333-y

Die Studie identifiziert MDM2 als Regulator von Spastin, der dessen Abbau und Proteinspiegel beeinflusst. Dies geschieht unabhängig von p53 und der Ubiquitin-Ligase-Aktivität von MDM2. Die Hemmung von MDM2, z. B. durch Nutlin-3a, erhöht die Spastin-Werte und verbessert spastinabhängige Funktionen, was therapeutisches Potenzial für SPG4-HSP hat. Da MDM2 viele Proteine im Nervensystem reguliert, könnte seine gezielte Modulation neue Behandlungsansätze für HSP und andere neurologische Erkrankungen ermöglichen.

Abstract
Spastin is a microtubule (MT) severing enzyme that regulates several cell functions associated with MT dynamics. A reduction in spastin protein levels is responsible for approximately 40% of cases of Hereditary Spastic Paraplegia (HSP), a neurodegenerative disease. Currently, there is no cure for HSP but strategies to induce a recovery of spastin levels are emerging as potential therapeutic approaches. Here, we show that MDM2 interacts with spastin MT-interacting and trafficking (MIT) domain. By biochemical and functional experiments, we demonstrate that MDM2 binds spastin and regulates its levels in a post-transcriptional manner independently of the E3 ubiquitin ligase activity. Of relevance, treatment of spastin-deficient cells with the MDM2 inhibitor Nutlin-3a can restore spastin levels and functions, such as cytokinetic abscission and sorting of transferrin receptor. These findings identify MDM2 as a novel interactor of spastin and a potential druggable regulator of its protein levels.

[Rudi]

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Hallo Fabian,

es ist schön, dass du diese so wichtigen Aufsätze hier bei uns im Forum ansprichst. Du zeigst damit auf, wie intensiv an der HSP geforscht wird. Es ist dabei stets auch zu beachten, dass im Kreis der HSP'ler keine falschen Hoffnungen erzeugt werden sollten. Die in deinem ersten Beitrag angesprochene Arbeit musst du inhaltlich versuchen zu verstehen. Ich füge dir diese Arbeit einmal in der übersetzten Form als PDF bei. In dieser PDF habe ich vor einem Jahre, als sie herauskam, für mein besseres Verständnis einige Aussagen farbig markiert. Die Arbeit ist wirklich gut; sie zeigt nämlich auch sehr klar auf, was die Grenzen und die möglichen Nachteile der beschriebenen Forschung sind. Bedenke auch, dass die Arbeit keine Gentherapie beschreibt. Somit ist klar, dass die angesprochene Erhöhung des Spastinspiegel nur mit solchem Spastin geschieht, das mit der genetischen Mutation hergestellt ist. Das kann möglicherweise für die M87-Form des Spastin unproblematisch sein, für die M1-Variante ist es aber sicher kritisch.

Ich wiederhole es gerne noch einmal. Die Arbeit der italienischen Forscher ist eine gute Arbeit. Sie liefert wichtige Hinweise für weitergehende Forschungen. Vor einer Nutzung bei uns HSP-Erkrankten sind aber noch sehr viele grundsätzliche Dinge zu klären und zu prüfen. Ich bin mir daher sicher, dass uns auch diese Forschung in den nächsten Jahren begleiten wird. Hier findest du nun die oben angesprochene PDF zur Forschungsarbeit.


Herzliche Grüße
Rudi