SPG11 und SPG15 --> Wirkstofftest

[Rudi]

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Hallo zusammen,

eine Forschergruppe aus Italien und Griechenland hat Neues zu den HSP-Formen SPG11 und SPG15 erarbeitet. Sie haben in der Arbeit an Zellmodellen und in der Arbeit im Tierversuch (Drosophila) festgestellt, dass durch die Gabe des Wirkstoffs "SMER28" das Bewegungsvermögen verbessert wurde. Ich stelle unten das Abstract der Arbeit ein. Erkennbar ist, dass das ein wichtiger Erfolg im Finden eine Therapie ist.

Gleichzeitig ist zu beachten, dass es sich hier bisher um Ergebnisse aus Zellmodellen und aus Tierversuchen handelt. Diese positiven Ergebnisse bilden aber erst die Basis für Versuche, den Wirkstoff auch in Studien mit SPG11- und SPG15-Betroffenen einzusetzen. Es ist wichtig, das zu wissen. Unser Förderprojekt „Wirkstofftest zum SPG4“ hatte die gleichen positiven Ergebnisse. Es ist trotzdem bisher nicht gelungen, die Testphase 2 (=Test des Wirkstoffs in einer kleinen Menge von Betroffenen) zum Laufen zu bringen.

Es zeigt sich, dass solche Arbeiten, in denen ein Wirkstoff im Zellmodell und im Tierversuch auf seine Wirksamkeit getestet wird, wichtig, richtig und notwendig sind. Im Moment können wir nur hoffen, dass die bisherigen Ergebnisse dazu beitragen, den Wirkstoff weiter zu testen und bald in die Testphase 2 zu bringen.

Die Arbeit der Forschergruppe ist hier per Klick aufrufbar. Es ist sehr schön, zu sehen, dass diese wichtige Arbeit von der amerikanischen HSP-Patientengruppe "Spastic Paraplegia Foundation" mitfinanziert wurde.

Alles Gute
Rudi
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Naringenin und SMER28 zielen auf die lysosomale Neubildung ab und retten die Phänotypen SPG11 und SPG15 der hereditären spastischen Paraplegie
Chiara Vantaggiato, Giulia Guarato b 1,Francesca Brivio, Elena Panzeri, Beatrice Speltoni, Sentiljana Gumeni, Genny Orso, Filippo Maria Santorelli, Maria Teresa Bassi

Highlights
Die Drosophila -Modelle SPG11 und SPG15 weisen lysosomale Defekte und Bewegungsdefizite auf.
Naringenin und SMER28 fördern in beiden Modellen die Neubildung autophagischer Lysosom.
Naringenin und SMER28 beheben motorische Defizite in SPG11- und SPG15-Modellen in vivo .
Die Wiederherstellung der lysosomalen Funktionalität ist notwendig, um die Phänotypen SPG11 und SPG15 zu retten.
Die lysosomale Reformation ist eine gute Strategie für HSPs mit beeinträchtigter lysosomaler Funktion.

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Abstrakt
SPG11 und SPG15 sind zwei Formen der hereditären spastischen Paraplegie, die durch Autophagosomenansammlung, reduzierte freie Lysosomen und Defekte bei der autophagischen lysosomalen Neubildung (ALR) gekennzeichnet sind. Wir haben gezeigt, dass Versuche, ALR und/oder die Biogenese der Lysosomen zu retten, entscheidende Strategien für den SPG15-Phänotyp sind und dass SMER28 die lysosomale Neubildung verbesserte und so das Bewegungsdefizit in einem SPG15- Drosophila -Modell reparierte. Hier haben wir das therapeutische Potenzial von zwei von der FDA zugelassenen Verbindungen, Tideglusib und Naringenin, bewertet, die auf die lysosomale Funktion und Regeneration abzielen und beide für den klinischen Gebrauch registriert sind. Ihre Wirkungen wurden mit denen von SMER28 und Miglustat verglichen, wobei Letztgenanntes in einer klinischen Phase-II-Studie an SPG11-Patienten sowohl an aus SPG15- als auch aus SPG11-Patienten gewonnenen Zellen als auch an den entsprechenden Drosophila- Modellen getestet wurde. Wir haben gezeigt, dass Naringenin und SMER28 lysosomale und autophagische Parameter in SPG15- und SPG11-Zellen sowie in Fliegenmodellen wiederherstellten, ALR wiederherstellten und das Bewegungsdefizit in vivo verbesserten . Beide Verbindungen induzierten die lysosomale Tubulation stromabwärts von mTOR und förderten so die lysosomale Reformation. Unsere Arbeit zeigt, dass die lysosomale Reformation eine gute Strategie für hereditäre spastische Parapegieformen mit eingeschränkter lysosomaler Funktion ist. Naringenin wurde als neuer Modulator dieses Prozesses identifiziert und bietet somit weitere Unterstützung bei der Planung klinischer Phase-II-Studien an SPG11-SPG15-Patienten.
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Einige Infos zum Wirkstoff SMER28

SMER28 (Small-Molecule Enhancer of Rapamycin 28) ist eine chemische Verbindung, die in der wissenschaftlichen Forschung eingesetzt wird. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die Autophagie zu stimulieren. (zu Autophagie siehe "zusätzliche Hinweise" unten)

Zusätzliche Hinweise:

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Lassen Sie uns "Autophagie" genauer beleuchten, da es ein zentraler Begriff für das Verständnis von SMER28 ist.
Autophagie ist ein grundlegender und lebenswichtiger Prozess in unseren Zellen. Der Begriff stammt aus dem Griechischen und bedeutet wörtlich "Selbstverdauung" (auto = selbst, phagos = essen/verdauen).
Man kann sich die Autophagie wie das körpereigene Recycling- und Reinigungssystem der Zelle vorstellen. Hier sind die Hauptmerkmale und warum sie so wichtig ist:

Was passiert bei der Autophagie?

1. Erkennung und Abgrenzung: Wenn eine Zelle beschädigte oder nicht mehr benötigte Komponenten hat – das können alte oder fehlerhafte Proteine, beschädigte Organellen (wie Mitochondrien), intrazelluläre Bakterien oder Viren sein – werden diese erkannt.
2. Umschließung: Um diese unerwünschten Bestandteile bildet sich eine spezielle Doppelmembran, die sogenannte Phagophore. Diese wächst und umschließt die zu entsorgenden Inhalte vollständig.
3. Autophagosom-Bildung: Sobald die Umschließung abgeschlossen ist, entsteht ein Vesikel, das Autophagosom. Es ist quasi ein "Müllsack" der Zelle, der die abzubauenden Materialien enthält.
4. Verschmelzung mit Lysosomen: Das Autophagosom wandert dann zu den Lysosomen. Lysosomen sind kleine Organellen in der Zelle, die Enzyme enthalten, die für den Abbau und die Zersetzung von Material zuständig sind (man könnte sie als die "Magen" der Zelle bezeichnen).
5. Abbau und Recycling: Wenn das Autophagosom mit einem Lysosom verschmilzt, entsteht ein Autophagolysosom. Die Enzyme im Lysosom verdauen die im Autophagosom enthaltenen Materialien. Die dabei entstehenden Einzelteile – wie Aminosäuren, Fettsäuren und Zucker – werden freigesetzt und können von der Zelle wiederverwendet werden, um neue Proteine, Zellbestandteile oder Energie zu gewinnen. Es ist ein effizientes Recycling!

Warum ist Autophagie so wichtig?

• Zelluläre Reinigung und Qualitätssicherung: Sie entfernt schädliche oder funktionsunfähige Bestandteile und verhindert so deren Anhäufung, die zu Zellschäden führen könnte.
• Energiebereitstellung: In Zeiten von Nährstoffmangel kann Autophagie durch den Abbau von Zellbestandteilen Energie liefern und das Überleben der Zelle sichern.
• Abwehr von Krankheitserregern: Sie kann intrazelluläre Bakterien und Viren eliminieren (Xenophagie).
• Entwicklung und Differenzierung: Autophagie spielt eine Rolle bei der normalen Entwicklung und der Spezialisierung von Zellen.
• Altern und Krankheit: Eine Fehlfunktion der Autophagie wird mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter:
  
  • Neurodegenerative Erkrankungen: Wie Alzheimer, Parkinson und Huntington, wo sich schädliche Proteinaggregate ansammeln. Eine verbesserte Autophagie kann helfen, diese Aggregate zu beseitigen.
  • Krebs: Die Rolle der Autophagie bei Krebs ist komplex; sie kann sowohl das Tumorwachstum fördern als auch unterdrücken.
  • Infektionskrankheiten: Durch die Beseitigung von Pathogenen.
  • Stoffwechselstörungen: Wie Diabetes.
  • Altern: Eine nachlassende Autophagie wird mit Alterungsprozessen in Verbindung gebracht.

Zusammenfassend: Autophagie ist ein unverzichtbarer Prozess für die Aufrechterhaltung der Zellgesundheit, des Gleichgewichts (Homöostase) und des Überlebens. Sie ist ein dynamischer Prozess, der ständig in unseren Zellen abläuft und durch verschiedene Signale reguliert werden kann. SMER28 ist eine Substanz, die diesen Prozess gezielt aktivieren kann, was sie für die Forschung bei verschiedenen Krankheiten interessant macht.

Hier sind die wichtigsten Punkte zu SMER28:

• Autophagie-Induktor: SMER28 ist ein positiver Regulator der Autophagie. Autophagie ist ein zellulärer Prozess, bei dem Zellen beschädigte oder nicht mehr benötigte Zellbestandteile abbauen und recyceln. Dieser Prozess ist entscheidend für die Zellgesundheit und spielt eine Rolle bei verschiedenen Krankheiten.
• mTOR-unabhängiger Mechanismus: Im Gegensatz zu einigen anderen Autophagie-Induktoren, wie Rapamycin, wirkt SMER28 unabhängig vom mTOR-Signalweg (mechanistic Target of Rapamycin), einem zentralen Regulator des Zellwachstums und Stoffwechsels. Dies macht es zu einem interessanten Werkzeug für die Forschung, da es neue Wege zur Steuerung der Autophagie aufzeigen kann.
• Anwendungsbereiche in der Forschung:
  • Neurodegenerative Erkrankungen: SMER28 wird in der Forschung zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Alzheimer eingesetzt. Es kann die Beseitigung von aggregierten Proteinen (wie mutiertem Huntingtin und Amyloid-Beta-Peptid) verbessern, die an der Pathogenese dieser Krankheiten beteiligt sind.
  • Zelluläre Reprogrammierung: Es wurde gezeigt, dass SMER28 in Kombination mit anderen Reagenzien die Reprogrammierung von Fibroblasten in neurale Stammzell-ähnliche Zellen fördert.
  • Strahlenschutz: In Tierstudien zeigte SMER28 schützende Effekte auf Knochenmark und Leber vor Strahlenschäden.
  • Krebsforschung: Es wird auch in der Krebsforschung untersucht, insbesondere im Hinblick auf seine Fähigkeit, das Zellwachstum zu hemmen und die Autophagie zu induzieren.

• Chemische Eigenschaften: SMER28 ist ein Brom-substituiertes Chinazolin. Die chemische Formel ist C11H10BrN3 und das Molekulargewicht beträgt 264,12.

Zusammenfassend ist SMER28 ein wichtiges Forschungswerkzeug zur Untersuchung der Autophagie und ihrer potenziellen therapeutischen Anwendungen, insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen und als Strahlenschutzmittel. Es ist wichtig zu beachten, dass es sich um ein Forschungsprodukt handelt und nicht für den menschlichen Gebrauch bestimmt ist.