Fortschritte in der Forschung zur Hereditären Spastischen Spinalparalyse Typ 4 (SPG4)
Ein Überblick über Gentherapie und alternative Behandlungsansätze
Zum Teil erstellt mit KI-Unterstützung
Einleitung
1. Gentherapie für SPG4: Aktueller Stand und Fortschritte
1.1 Grundlagen der AAV-basierten Gentherapie bei SPG4
1.2 Präklinische Forschungsarbeiten und vielversprechende Ergebnisse
1.3 Klinische Studien und Patientenbeteiligung
1.4 Geografische Verteilung der Forschung
1.2 Präklinische Forschungsarbeiten und vielversprechende Ergebnisse
1.3 Klinische Studien und Patientenbeteiligung
1.4 Geografische Verteilung der Forschung
2. Erfolgsaussichten und Herausforderungen der Gentherapie
2.1 Potenzial der AAV-Gentherapie
2.2 Herausforderungen
2.3 Ausblick und Zeithorizont
2.2 Herausforderungen
2.3 Ausblick und Zeithorizont
3. Alternative therapeutische Ansätze für SPG4
3.1 Krankheitsmodifizierende Therapien (nicht Gentherapie)
3.2 Symptomatische Behandlungen und Verbesserung der Lebensumstände
3.2 Symptomatische Behandlungen und Verbesserung der Lebensumstände
4. Beurteilung der Erfolgsaussichten und Ausblick
4.1 Erfolgsaussichten der Gentherapie
4.2 Erfolgsaussichten alternativer Ansätze
4.3 Notwendigkeit globaler Zusammenarbeit und Finanzierung
4.4 Langfristige Perspektive
4.2 Erfolgsaussichten alternativer Ansätze
4.3 Notwendigkeit globaler Zusammenarbeit und Finanzierung
4.4 Langfristige Perspektive
Schlussfolgerungen
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Überlegungen zur Erstellung dieses Beitrags
Aktuelle Gentherapie-Projekte
Aktueller Stand der SPG4-Gentherapie
Neue Erkenntnisse zur Medikamenten-Wiederverwendung
Forschungsschwerpunkt
Forschungsmethoden
Nächste Schritte
Forschungsmethoden
Nächste Schritte
Aktuelle Gentherapie-Projekte
Klinische Studien und Netzwerke
Herausforderungen und alternative Ansätze
Nächste Schritte
Herausforderungen und alternative Ansätze
Nächste Schritte
Aktueller Stand der SPG4-Gentherapie
Europäische Forschung und Herausforderungen
Alternative Therapieansätze für SPG4
Nächste Schritte
Alternative Therapieansätze für SPG4
Nächste Schritte
Neue Erkenntnisse zur Medikamenten-Wiederverwendung
Umfassende Forschungsergebnisse
Vielfältige Therapieansätze
Abschluss der Recherche
Vielfältige Therapieansätze
Abschluss der Recherche
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Im Beitrag genutzte Quellen
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Einleitung
Auf Wunsch von Mitgliedern unserer Interessengemeinschaft wird mit diesem Beitrag der aktuelle Stand der Forschungen zur HSP ─beispielhaft am häufig mutierten SPG4-Gen─ beleuchtet. Erkennbar ist, dass intensiv geforscht wird und positive Ergebnisse erwartbar sind. Basis dafür ist das unermüdliche Arbeiten von HSP-Wissenschaftlern, die auch durch das großartige Engagement von aktiven HSP-Betroffenen motiviert sind.
Die Hereditäre Spastische Spinalparalyse (HSP) stellt eine heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen dar, die primär die langen Nervenbahnen des Rückenmarks betreffen. Charakteristisch sind eine fortschreitende Spastizität und Schwäche, vornehmlich in den unteren Extremitäten. Die geschätzte kombinierte Prävalenz von HSP liegt bei 5 bis 10 Fällen pro 100.000 Individuen.
Innerhalb dieser komplexen Krankheitsgruppe ist der Subtyp SPG4, der durch Mutationen im SPAST-Gen verursacht wird, die häufigste autosomal-dominante Form. Er macht etwa 35% bis 50% der genetisch diagnostizierten HSP-Fälle aus. Die Symptomatik bei SPG4 kann stark variieren, von minimalen Einschränkungen bis zur vollständigen Abhängigkeit von einem Rollstuhl. Die Krankheit ist progressiv und unvorhersehbar, was im Verlauf zu einem Verlust der Gehfähigkeit und erheblichen Schmerzen führen kann.
Das SPAST-Gen kodiert für das Protein Spastin, ein entscheidendes Mikrotubuli-spaltendes Enzym, das für die korrekte Funktion der Motorneuronen im Gehirn und Rückenmark unerlässlich ist. Mutationen in diesem Gen führen zur Degeneration im ersten Motorneuron, wodurch die Signalübertragung an die Muskeln beeinträchtigt wird und die charakteristischen SPG4-Symptome entstehen. Spastin existiert in zwei Isoformen, M1 und M87.
Zusätzliche Hinweise:
Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass insbesondere das mutierte M1-Spastin durch toxische "Gain-of-Function"-Mechanismen die SPG4-Pathologie vorantreibt; gleichzeitig wird auch eine Haploinsuffizienz, also ein Mangel an funktionellem Spastin, als relevanter Pathomechanismus diskutiert.
Zusätzliche Hinweise:
Derzeit gibt es keine kurative oder krankheitsmodifizierende Therapie für SPG4; die verfügbaren Behandlungen konzentrieren sich ausschließlich auf die Linderung der Symptome. Die Seltenheit der Erkrankung, die weniger als 0,01% der Bevölkerung betrifft (etwa 1 von 50.000), stellt eine erhebliche Herausforderung für die Forschung und Entwicklung dar. Die geringe Patientenzahl reduziert die kommerziellen Anreize für Pharmaunternehmen, in die Entwicklung neuer Therapien zu investieren, was die Finanzierung und das Voranschreiten zu klinischen Studien erschwert. Angesichts der progressiven Natur der Krankheit, bei der einmal degenerierte Neuronen nicht wiederhergestellt werden können, ist die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien von höchster Dringlichkeit.
Dieser Bericht zielt darauf ab, einen umfassenden Überblick über den aktuellen Stand der Forschung bei SPG4 zu geben, insbesondere im Hinblick auf Gentherapieansätze, aber auch auf alternative therapeutische Strategien. Es werden die Erfolgsaussichten und die damit verbundenen Herausforderungen beleuchtet, um ein klares Bild der aktuellen wissenschaftlichen Bemühungen und zukünftigen Perspektiven zu zeichnen.
Bei der Erstellung dieses Beitrags fällt auf, dass eine große Menge der angesprochenen Forschungsarbeiten in den USA läuft. Besonders zu beachten ist dabei, dass es eine Vielzahl solcher wegweisenden Forschungsarbeiten gibt, die durch die zahlreichen HSP-Gruppen und HSP-Stiftungen in den USA finanziert und gefördert werden. Das sind beispielsweise die „Spastic Paraplegia Foundation“, die „Cure SPG4 Foundation“, die „Maurya Koduri Foundation“, die ”Lilly and Blair Foundation” , oder die “Our Moons Mission“. Herauszuheben ist in diesem Zusammenhang, dass solche Gruppen stets von betroffenen, ganz normalen Familien gegründet werden. Diesen Familien gelingt es durch ihr eigenes, aktives Engagement die nötigen Finanzmittel zu gewinnen und die erforderlichen Kontakte aufzubauen.
In jüngster Zeit gibt es auch immer mehr Publikationen von chinesischen HSP-Forschern. Auf deren Arbeiten gehe ich in diesem Beitrag jedoch nicht ein, weil man sich dort im Wesentlichen auf Fragen der Genetik und der Diagnostik fokussiert. Aussagekräftige, chinesische Veröffentlichungen zu therapeutischen Forschungen konnte ich bisher noch nicht finden.
1. Gentherapie für SPG4: Aktueller Stand und Fortschritte
Die Gentherapie stellt einen der vielversprechendsten Ansätze zur Behandlung von SPG4 dar, da sie darauf abzielt, die genetische Ursache der Erkrankung direkt zu korrigieren. Wir hatten darüber bereits in unserer Online-Gesprächsrunde vom 5. Mai 2023 ausführlich gesprochen.
1.1 Grundlagen der AAV-basierten Gentherapie bei SPG4
Die grundlegende Idee der Gentherapie ist der Ersatz eines krankheitsverursachenden oder mutierten Gens durch eine gesunde Genkopie. Bei SPG4 wird eine spezifische Strategie verfolgt, die als "Silence-and-Replace"-Ansatz bekannt ist. Hierbei werden Adeno-assoziierte Viren (AAV) als Vektoren eingesetzt, um sowohl das mutierte SPAST-Gen stillzulegen als auch gleichzeitig eine funktionierende, gesunde Kopie des SPAST-Gens in die betroffenen Zellen einzubringen.
Ein wesentlicher Vorteil dieser Methode ist ihre breite Anwendbarkeit. Sie ist darauf ausgelegt, alle Formen von SPG4 zu behandeln, unabhängig von der spezifischen Mutation innerhalb des SPAST-Gens. Dies ist besonders relevant, da die genaue Pathogenese von SPG4 – ob sie primär durch eine Haploinsuffizienz (unzureichende Menge an funktionellem Spastin) oder durch einen toxischen "Gain-of-Function"-Effekt des mutierten Proteins verursacht wird – noch nicht vollständig geklärt ist. Es gibt Hinweise darauf, dass das mutierte M1-Spastin toxische Effekte haben kann, während gleichzeitig ein Mangel an normalem Spastin zur Krankheit beitragen könnte. Die "Silence-and-Replace"-Strategie bietet eine elegante und pragmatische Lösung, indem sie beide potenziellen Pathomechanismen gleichzeitig adressiert: Sie reduziert die Menge des mutierten (und potenziell toxischen) Proteins und stellt gleichzeitig die Menge des gesunden Proteins wieder her. Dieser duale Ansatz minimiert das Risiko, dass die Therapie aufgrund einer unvollständigen mechanistischen Kenntnis unwirksam ist. Eine solche robuste Strategie ist bei seltenen Krankheiten, bei denen die vollständige Aufklärung der Pathomechanismen Jahre dauern kann und die Entwicklung von Therapien nicht warten kann, von unschätzbarem Wert. Die potenzielle Anwendbarkeit auf alle SPG4-Patienten, unabhängig von ihrer spezifischen Mutation, vereinfacht zudem die klinische Entwicklung erheblich und beschleunigt den Weg zu einer breiteren Verfügbarkeit.
Ein wesentlicher Vorteil dieser Methode ist ihre breite Anwendbarkeit. Sie ist darauf ausgelegt, alle Formen von SPG4 zu behandeln, unabhängig von der spezifischen Mutation innerhalb des SPAST-Gens. Dies ist besonders relevant, da die genaue Pathogenese von SPG4 – ob sie primär durch eine Haploinsuffizienz (unzureichende Menge an funktionellem Spastin) oder durch einen toxischen "Gain-of-Function"-Effekt des mutierten Proteins verursacht wird – noch nicht vollständig geklärt ist. Es gibt Hinweise darauf, dass das mutierte M1-Spastin toxische Effekte haben kann, während gleichzeitig ein Mangel an normalem Spastin zur Krankheit beitragen könnte. Die "Silence-and-Replace"-Strategie bietet eine elegante und pragmatische Lösung, indem sie beide potenziellen Pathomechanismen gleichzeitig adressiert: Sie reduziert die Menge des mutierten (und potenziell toxischen) Proteins und stellt gleichzeitig die Menge des gesunden Proteins wieder her. Dieser duale Ansatz minimiert das Risiko, dass die Therapie aufgrund einer unvollständigen mechanistischen Kenntnis unwirksam ist. Eine solche robuste Strategie ist bei seltenen Krankheiten, bei denen die vollständige Aufklärung der Pathomechanismen Jahre dauern kann und die Entwicklung von Therapien nicht warten kann, von unschätzbarem Wert. Die potenzielle Anwendbarkeit auf alle SPG4-Patienten, unabhängig von ihrer spezifischen Mutation, vereinfacht zudem die klinische Entwicklung erheblich und beschleunigt den Weg zu einer breiteren Verfügbarkeit.
1.2 Präklinische Forschungsarbeiten und vielversprechende Ergebnisse
Die präklinische Forschung ist ein entscheidender Schritt auf dem Weg zur klinischen Anwendung einer Gentherapie. Für SPG4 werden hierbei verschiedene Modelle eingesetzt:
• In-vitro-Studien an Patientenzellen:
Aktive und finanzierte Projekte evaluieren die Fähigkeit von AAV-Vektoren, normale SPAST-Gene in Zellen von SPG4-Patienten zu liefern und zu exprimieren. Dies dient der Bewertung der Genlieferungseffizienz und der Wiederherstellung der Spastin-Funktion. Beispielsweise arbeitet das Qiang Lab an der Drexel University mit patienten-abgeleiteten Stammzellmodellen, die aus Hautzellen in funktionelle Neuronen umgewandelt werden, um die Krankheit auf zellulärer Ebene zu untersuchen und potenzielle Therapien zu entwickeln.
• In-vivo-Studien in Tiermodellen:
Rattenmodelle: Im Rahmen des Lilly and Blair Projekts (Ziel 2) wird aktiv die therapeutische Wirkung der Gentherapie in einem TFRC-Rattenmodell von SPG4 getestet. Die motorische Funktion und der Krankheitsverlauf werden hierbei überwacht, um die Wirksamkeit zu bewerten. Ein Abschluss dieser Studie wird für August 2025 erwartet.
Mausmodelle: Die Cure SPG4 Foundation berichtet von vielversprechenden vorläufigen Ergebnissen aus SPG4-Mausmodellen, die mit AAV9-Vektoren behandelt wurden. Nach sechs Monaten Behandlung zeigten diese Mäuse eine statistisch signifikante Verbesserung der Verhaltensfunktion. Die Lilly and Blair Foundation finanziert zudem die Entwicklung eines neuen, humanisierten SPG4-Mausmodells (SPAST+/Arg499His). Dieses Modell soll die menschliche Krankheit genauer widerspiegeln, indem die Maus-SPAST-Gene durch menschliche SPAST-Gene (einschließlich einer häufigen Mutation) ersetzt werden. Dieses Modell wird als entscheidend für die präklinische Validierung der AAV9-SPAST-Gentherapie und anderer Therapien angesehen. Die Fertigstellung des Mausmodells wird für Sommer 2025 erwartet, mit Beginn der therapeutischen Tests Ende 2025. Weitere Studien in SPG4-Mausmodellen (Ziel 5) und Gain-of-Function-Mausmodellen (Ziel 6) sind derzeit ausgesetzt, bis die Vektor- und Modellvalidierung bzw. eine strategische Überprüfung abgeschlossen sind.
Großtiermodelle (Rinder): Die Cure SPG4 Foundation hat im September 2023 ein Stipendium für den Kauf von SPG4-Rindern mit schweren Phänotypen vergeben. Diese Tiere sollen für Tests der AAV9-Gentherapie genutzt werden, da sie aufgrund ihrer physiologischen Ähnlichkeit zum Menschen als ausgezeichnete Testobjekte gelten.
Mausmodelle: Die Cure SPG4 Foundation berichtet von vielversprechenden vorläufigen Ergebnissen aus SPG4-Mausmodellen, die mit AAV9-Vektoren behandelt wurden. Nach sechs Monaten Behandlung zeigten diese Mäuse eine statistisch signifikante Verbesserung der Verhaltensfunktion. Die Lilly and Blair Foundation finanziert zudem die Entwicklung eines neuen, humanisierten SPG4-Mausmodells (SPAST+/Arg499His). Dieses Modell soll die menschliche Krankheit genauer widerspiegeln, indem die Maus-SPAST-Gene durch menschliche SPAST-Gene (einschließlich einer häufigen Mutation) ersetzt werden. Dieses Modell wird als entscheidend für die präklinische Validierung der AAV9-SPAST-Gentherapie und anderer Therapien angesehen. Die Fertigstellung des Mausmodells wird für Sommer 2025 erwartet, mit Beginn der therapeutischen Tests Ende 2025. Weitere Studien in SPG4-Mausmodellen (Ziel 5) und Gain-of-Function-Mausmodellen (Ziel 6) sind derzeit ausgesetzt, bis die Vektor- und Modellvalidierung bzw. eine strategische Überprüfung abgeschlossen sind.
Großtiermodelle (Rinder): Die Cure SPG4 Foundation hat im September 2023 ein Stipendium für den Kauf von SPG4-Rindern mit schweren Phänotypen vergeben. Diese Tiere sollen für Tests der AAV9-Gentherapie genutzt werden, da sie aufgrund ihrer physiologischen Ähnlichkeit zum Menschen als ausgezeichnete Testobjekte gelten.
• Entwicklung und Optimierung von AAV-Vektoren:
Anfänglich wurde der AAV9-Vektor für die intrazerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung verwendet. Seit Mai 2025 entwickelt sich das Projekt jedoch hin zu einer neuen Lieferstrategie unter Verwendung des PHP.eB-Kapsids für die intravenöse (IV) Gentherapie-Verabreichung. Diese Umstellung könnte den Weg zur klinischen Studie erheblich beschleunigen, da die IV-Verabreichung weniger invasiv ist und eine breitere Verteilung des Vektors im Körper ermöglichen könnte. Ein neues TFRC-Rattenmodell wird bereits für die Erprobung dieser aktualisierten Strategie eingesetzt. Die schnelle Umstellung von AAV9 (ICV) auf PHP.eB (IV) innerhalb des Lilly and Blair Projekts zeigt die hohe Agilität und Anpassungsfähigkeit der Forschungsbemühungen im Bereich der Gentherapie für SPG4. Dies ist eine direkte Reaktion auf die Notwendigkeit, die Vektorlieferung zu optimieren und den Übergang zu klinischen Studien zu beschleunigen. Die Fähigkeit, vielversprechende Ansätze schnell zu verfolgen und Engpässe in der Entwicklung zu überwinden, ist entscheidend für den Erfolg bei seltenen Krankheiten. Die positiven präklinischen Ergebnisse in Maus- und Rattenmodellen sowie die Etablierung von Großtiermodellen sind wichtige Schritte, um die Sicherheit und Wirksamkeit vor dem Übergang zu Humanstudien zu validieren.
1.3 Klinische Studien und Patientenbeteiligung
Obwohl die präklinische Forschung für die SPG4-Gentherapie vielversprechend ist, befinden sich spezifische AAV-Gentherapie-Interventionsstudien für SPG4 noch in der Vorbereitung und sind noch nicht in der Phase der Patientenrekrutierung.
• Laufende und geplante klinische Studien für SPG4:
Derzeit gibt es keine AAV-Gentherapie-Interventionsstudien, die explizit für SPG4 als "rekrutierend" oder "aktiv" in den bereitgestellten Informationen aufgeführt sind. Das Lilly and Blair Foundation Projekt strebt jedoch eine "first-in-human clinical trial" innerhalb von etwa zwei Jahren (Stand Mai 2025) an und bereitet die grundlegenden Daten für ein Pre-IND-Meeting für eine Phase I/II klinische Studie vor. Dies deutet auf bevorstehende klinische Studien hin. Ein wichtiger Präzedenzfall ist die FDA-Zulassung für eine Phase 1/2 klinische Studie für eine AAV-Gentherapie (BFB-101) für den HSP-Subtyp SPG47, die von BlackfinBio, einem Spin-off der University of Sheffield (UK), entwickelt wurde und in den USA (Boston Children's Hospital) durchgeführt wird. Obwohl es sich um einen anderen HSP-Subtyp handelt, demonstriert dies, dass europäische Forschung zu klinischen Gentherapie-Studien für HSP führen kann, auch wenn diese in den USA durchgeführt werden. Die Studie für SPG47 wird die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit in erwachsenen Patienten bewerten, wobei die Patienteneinschreibung für Q3 2023 erwartet wurde. Die Datenbank ClinicalTrials.gov listet mehrere Studien zu SPG4 auf, die jedoch hauptsächlich Beobachtungsstudien, Natural History Studies oder Studien zur Bewertung von Symptomen und Rehabilitation sind und keine AAV-Gentherapie-Interventionen darstellen.
• Bedeutung von Patientenregistern und Natural History Studies:
Natural History Studies sind von entscheidender Bedeutung, um den natürlichen Krankheitsverlauf zu dokumentieren und messbare Endpunkte für klinische Studien zu identifizieren. Das Spastic Paraplegia – Centers of Excellence Research Network (SP-CERN) ist ein kollaboratives Forschungskonsortium, das Natural History Studies für HSP-Subtypen durchführt, Biomarker etabliert und validiert, die molekulare Pathophysiologie aufklärt und auf die Durchführung ausreichend großer klinischer Studien abzielt. In Deutschland führen die Unikliniken, die sich im „Treat-HSP“-Netzwerk zusammengeschlossen haben, solche Untersuchungen gezielt durch. Natürlich ist es notwendig, um hier hilfreiche Ergebnisse zu erzielen, dass die HSP-Patienten aktiv mitwirken. SP-CERN bietet ein Register, eine Biobank und ein Genomarchiv und plant, 100 Personen mit SPG4 oder SPG5A in der Pilotphase einzuschreiben. Die Studie begann im Juni 2024 und wird voraussichtlich im Juni 2027 abgeschlossen.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über ausgewählte klinische Studien zu SPG4 und verwandten HSP-Gentherapien, die den aktuellen Stand der Patientenforschung verdeutlichen:
Tabelle 1: Ausgewählte klinische Studien zu SPG4 und verwandten HSP-Gentherapien
1.4 Geografische Verteilung der Forschung
Die Forschung zur SPG4 und verwandten HSP-Formen ist global verteilt, mit signifikanten Schwerpunkten und wachsenden internationalen Kooperationen.
• Forschungsschwerpunkte in den USA:
Die Vereinigten Staaten sind ein führender Standort für die Entwicklung der AAV-Gentherapie für SPG4. Institutionen wie die UMass Chan Medical School, die Drexel University und das Boston Children's Hospital sind maßgeblich an der Entwicklung und präklinischen Erprobung beteiligt. Die Northwestern University ist federführend in der Entwicklung des Kleinmoleküls AKV9/NU-9, das ebenfalls auf die Verbesserung der Motorneuronengesundheit abzielt. Darüber hinaus forscht die University of Wisconsin-Madison an Gentherapieansätzen für HSP, die auf dem Trk-fused-Gen basieren und CRISPR-Cas9-Technologie in Rattenmodellen einsetzen. Das SP-CERN-Konsortium, das Natural History Studies durchführt, hat mehrere Standorte in den USA, darunter Miami, Iowa City, Boston und Ann Arbor.
• Europäische Forschungsinitiativen und Kollaborationen:
Auch in Europa gibt es aktive Forschungsbemühungen. Klinische Studien, die sich auf Beobachtung oder Rehabilitation konzentrieren, finden in Deutschland (Tübingen) , Frankreich (Paris, Nancy) und Italien (Mailand, Rom) statt. Im Bereich der präklinischen Forschung wurde eine Studie zur CRL4-Inhibition, die auf die Spastin-Wiederherstellung abzielt, unter Verwendung von patienten-abgeleiteten Lymphoblastoidzellen in Italien durchgeführt. Ein bemerkenswertes Beispiel für die Gentherapie-Entwicklung mit europäischem Ursprung ist BlackfinBio, ein Spin-off der University of Sheffield (UK). Dieses Unternehmen hat die FDA-Zulassung für eine AAV-Gentherapie-Studie für SPG47 erhalten, die in den USA (Boston Children's Hospital) durchgeführt wird. BlackfinBio wird durch das Horizon 2020-Programm der Europäischen Union unterstützt, was die grenzüberschreitende Finanzierung und Zusammenarbeit in der seltenen Krankheitsforschung unterstreicht.
• Internationale Harmonisierung:
Die Spastic Paraplegia – Centers of Excellence Research Network (SP-CERN) bemüht sich aktiv um die Harmonisierung der HSP-Forschungsmethoden in den USA mit denen in Europa, Asien, Südamerika und Ozeanien. Ein speziell eingerichtetes International Liaison Committee soll internationale kollaborative Initiativen koordinieren. Diese globalisierte Forschungslandschaft und die grenzüberschreitende Zusammenarbeit sind von entscheidender Bedeutung für seltene Krankheiten wie SPG4. Angesichts der geografisch verstreuten und kleinen Patientenzahl sowie der begrenzten Verfügbarkeit von Fachexperten ist die Bündelung von Ressourcen, Datenfreigabe und die Standardisierung von Analyse-Pipelines unerlässlich, um die diagnostische Lücke zu schließen, das Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Mechanismen zu vertiefen und die klinische Studienbereitschaft zu beschleunigen.
• Weitere internationale Beiträge:
Auch in Australien gibt es relevante Forschungsaktivitäten. Die Griffith University und die University of Queensland sind im Bereich des Drug Repurposing aktiv und haben beispielsweise einen therapeutischen Wirkstoff (Noscapin) für die Therapie der SPG4 gefunden, der sich in klinischer Forschung befindet. Leider ist dieser Wirkstoff, der bei HSP-Betroffenen weltweit große Hoffnungen erzeugt hatte, bisher nicht in klinische Studien gelangt und konnte daher bisher nicht an HSP-Erkrankten auf seine Wirksamkeit getestet werden.
2. Erfolgsaussichten und Herausforderungen der Gentherapie
Die Entwicklung von Gentherapien für SPG4 birgt sowohl enormes Potenzial als auch signifikante Herausforderungen, die den Weg zur klinischen Anwendung prägen.
2.1 Potenzial der AAV-Gentherapie
Das Potenzial der AAV-Gentherapie für SPG4 ist beträchtlich, da sie darauf abzielt, die zugrunde liegende genetische Ursache der Erkrankung zu adressieren und somit potenziell eine Heilung oder ein Stoppen der Krankheitsprogression zu ermöglichen. Die präklinischen Erfolge in Tiermodellen, wie die statistisch signifikante Verbesserung der Verhaltensfunktion in SPG4-Mausmodellen und die Verhinderung der Symptomentwicklung in Rattenmodellen, sind äußerst ermutigend. Die bereits erzielten Erfolge mit AAV-Gentherapien bei anderen Krankheiten, wie erblichen Netzhauterkrankungen und Hämophilie B, belegen die prinzipielle Machbarkeit und das therapeutische Potenzial dieser Technologie. Für SPG4 ist die "Silence-and-Replace"-Strategie besonders vielversprechend, da sie die mechanistische Unsicherheit hinsichtlich Haploinsuffizienz oder toxischem Gain-of-Function umgeht und somit eine breitere Anwendbarkeit für alle SPG4-Patienten, unabhängig von ihrer spezifischen Mutation, verspricht. Das Konzept einer "einmaligen Behandlung", die Tausende von Leben transformieren könnte, unterstreicht das außergewöhnliche Potenzial dieser Forschung.
2.2 Herausforderungen
Trotz des vielversprechenden Potenzials stehen der AAV-Gentherapie für SPG4 mehrere Hürden gegenüber:
• Finanzierung:
Als seltene Krankheit mit einer kleinen Patientenzahl ist es schwierig, ausreichende Finanzmittel für die Forschung und Entwicklung zu sichern. Die geringen kommerziellen Anreize für Pharmaunternehmen bedeuten, dass Stiftungen und Spenden eine entscheidende Rolle spielen, um die Forschung voranzutreiben.
• Immunantworten:
Eine große Herausforderung ist die Antizipation und Bewältigung von Immunantworten gegen die AAV-Vektoren. Vorbestehende Immunität durch neutralisierende Antikörper kann Patienten von klinischen Studien ausschließen oder die Wirksamkeit der Therapie reduzieren. Auch die Variabilität in Immunsuppressionsprotokollen kann die Sicherheit und Wirksamkeit beeinflussen.
• Lieferung an Zielgewebe:
Die Optimierung der Vektorlieferung an die betroffenen Neuronen im Gehirn und Rückenmark sowie die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke sind komplexe Aufgaben. Die Umstellung von intrazerebroventrikulärer (ICV) auf intravenöse (IV) Verabreichung mit Kapsiden wie PHP.eB ist ein Versuch, diese Herausforderung zu meistern, da IV-Verabreichung weniger invasiv ist und eine breitere Verteilung ermöglichen könnte.
• Präklinische Modelle und Translation:
Die Übertragung von Ergebnissen aus präklinischen Tiermodellen auf den Menschen ist oft schwierig. Tiermodelle bilden die menschliche Krankheit nicht immer vollständig ab, und es gibt Einschränkungen bei Ressourcen wie nicht-humanen Primaten (NHPs) für Toxizitätsstudien. Die Notwendigkeit, präklinische Modelle besser an klinische Daten anzupassen, ist ein fortlaufendes Thema in der Forschung.
• Krankheitsprogression und irreversibler Schaden:
Da SPG4 eine progressive Erkrankung ist, bei der die oberen Motorneuronen degenerieren und einmal zerstörte Neuronen nicht wiederhergestellt werden können, ist ein frühes Eingreifen von entscheidender Bedeutung. Dies unterstreicht die Dringlichkeit, Therapien zu entwickeln, bevor die Krankheit zu weit fortgeschritten ist.
2.3 Ausblick und Zeithorizont
Der Zeithorizont für die Gentherapie bei SPG4 ist vielversprechend, aber noch mit Unsicherheiten behaftet. Das Lilly and Blair Projekt hat das Ziel, innerhalb von etwa zwei Jahren (Stand Mai 2025) die ersten klinischen Studien am Menschen zu starten. Die Tatsache, dass eine AAV-Gentherapie für den verwandten HSP-Typ SPG47 (BlackfinBio) bereits die FDA-Zulassung für eine Phase 1/2-Studie erhalten hat und die Patienteneinschreibung für Q3 2023 erwartet wurde, zeigt, dass der Übergang von präklinischer Forschung zu klinischen Studien für HSP-Gentherapien grundsätzlich möglich ist. Die progressive Natur von SPG4 verleiht der Forschung eine zusätzliche Dringlichkeit, da die Entwicklung einer Heilung oder einer krankheitsmodifizierenden Therapie idealerweise erfolgen sollte, bevor die Neuronen des Patienten irreversibel geschädigt sind und eine Lähmung eintritt.
3. Alternative therapeutische Ansätze für SPG4
Neben der Gentherapie werden verschiedene andere therapeutische Strategien erforscht, die darauf abzielen, SPG4 zu heilen oder den Krankheitsverlauf zu beeinflussen.
3.1 Krankheitsmodifizierende Therapien (nicht Gentherapie)
• Antisense-Oligonukleotide (ASOs):
ASOs sind kurze, synthetische DNA- oder RNA-Stränge, die an mutierte RNA binden können, um diese für den Abbau zu markieren ("Knockdown") oder das Spleißen zu modulieren, um die Produktion eines normalen Proteins zu fördern. Im Kontext von SPG4 könnten ASOs potenziell das mutierte SPAST-Gen "stummschalten", während die gesunde Genkopie weiterhin funktionelles Spastin produziert. Die Lilly and Blair Foundation hat die Entwicklung eines neuen SPG4-Mausmodells finanziert, das für die ASO-Entwicklung entscheidend sein wird, wobei Peter Baas als leitender Forscher fungiert. ASOs haben bereits in anderen neurogenetischen Erkrankungen wie der spinalen Muskelatrophie (SMA) und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Eine Herausforderung für SPG4 besteht jedoch darin, dass der genaue Krankheitsmechanismus noch nicht vollständig verstanden ist, was für das Design der effektivsten ASO-Therapie entscheidend wäre.
• HDAC6-Inhibitoren:
Jüngste wissenschaftliche Erkenntnisse haben gezeigt, dass SPG4-Mutationen zu einer Fehlfunktion der Mikrotubuli und einer Überaktivierung des Enzyms Histon-Deacetylase 6 (HDAC6) führen können. Die Hemmung von HDAC6, beispielsweise mit dem Medikament Tubastatin A, hat in Laborexperimenten bemerkenswerte Vorteile gezeigt: Mäuse mit einer SPG4-ähnlichen Erkrankung zeigten verbesserte motorische Funktionen und weniger Nervenschäden, und menschliche Neuronen von SPG4-Patienten zeigten ebenfalls weniger Schäden nach der Behandlung. Diese vielversprechenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass HDAC6-Inhibitoren die Neuronen bei SPG4 schützen könnten, indem sie einige der nachgeschalteten Schäden durch mutiertes Spastin verhindern. Liang Oscar Qiang ist ein führender Forscher in diesem Bereich. HDAC6-Inhibitoren werden auch für andere neurodegenerative Erkrankungen wie Huntington-Krankheit und Alzheimer-Krankheit erforscht.
• AKV9 (ehemals NU-9) Kleinmolekül:
AKV9 ist ein Kleinmolekül, das als Proteinaggregations-Inhibitor wirkt und die Gesundheit der oberen Motorneuronen verbessern soll. Es wird angenommen, dass es die strukturelle Stabilität der Zelle durch das endoplasmatische Retikulum verbessert. In-vitro-Studien für SPG4 haben vielversprechende vorläufige Ergebnisse gezeigt und sind zu In-vivo-Studien in Mausmodellen übergegangen. AKV9 hat im August 2023 die FDA-Zulassung für Phase 1-Humanstudien bei gesunden Patienten erhalten, wobei Studien an ALS-Patienten folgen sollen. Präklinische Studien für SPG4 laufen mit dem Ziel, in zukünftige Phasen der AKV9-Humanstudien für ALS aufgenommen zu werden.
Wir hatten im Rahmen unserer Online-Gespräche die verantwortliche Forscherin, Frau Prof. Dr. Ozdinler von der Northwestern University aus Chicago als Referentin in der Runde. Sie hat darüber gesprochen, dass sie ein großes Potential dieses neuen Wirkstoffs auch in der Behandlung der HSP sieht. Interessantes dazu ist im Bericht „Neuron-Schaden mit neuer Verbindung rückgängig gemacht“ sowie in den Fragen und Antworten aus der Online-Gesprächsrunde zu erfahren. Leider sind die so positiven Aussagen der verantwortlichen Forscherin für die HSP noch nicht umsetzbar, da das Kapital für die erforderlichen Studien fehlt.
Wir hatten im Rahmen unserer Online-Gespräche die verantwortliche Forscherin, Frau Prof. Dr. Ozdinler von der Northwestern University aus Chicago als Referentin in der Runde. Sie hat darüber gesprochen, dass sie ein großes Potential dieses neuen Wirkstoffs auch in der Behandlung der HSP sieht. Interessantes dazu ist im Bericht „Neuron-Schaden mit neuer Verbindung rückgängig gemacht“ sowie in den Fragen und Antworten aus der Online-Gesprächsrunde zu erfahren. Leider sind die so positiven Aussagen der verantwortlichen Forscherin für die HSP noch nicht umsetzbar, da das Kapital für die erforderlichen Studien fehlt.
• M1-Antikörper:
Das SPAST-Gen produziert zwei Spastin-Proteine, M1 und M87. M1 ist das Protein, das im mutierten Zustand toxisch wird und zur Degeneration der kortikospinalen Bahnen bei SPG4-Patienten führt. Die Entwicklung eines neuen monoklonalen Antikörpers, der spezifisch M1 nachweist, ist im Gange (Drexel University, unter der Leitung von Dr. Peter Baas). Erste Ergebnisse sind ermutigend. Dieser Antikörper könnte als Biomarker für den Krankheitsverlauf, als Therapeutikum zur Blockierung der Toxizität von M1 und als Benchmark zur Bewertung des Erfolgs laufender Gentherapie-Bemühungen dienen.
• CRL4-Inhibition:
Die Spastin-Proteinspiegel werden durch Poly-Ubiquitinierung und proteasomale Degradation reguliert. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des CRL4-Komplexes die Spastin-Spiegel erhöhen und SPG4-assoziierte Defekte in Drosophila-Modellen und patienten-abgeleiteten Zellen verbessern kann. Die Forscher unterbinden dafür das körpereigene System „Neddylierung“, das für die Steuerung und Aktivierung der Proteine, die aus der Geninformation entwickelt wurden, verantwortlich ist. Die bereits gewonnenen präklinischen Ergebnisse werden unter Beachtung der vorhandenen Risiken weiter entwickelt und verfolgt werden.
• Drug Repurposing (Medikamenten-Umwidmung):
Dieser Ansatz beinhaltet das Screening bereits zugelassener Medikamente, um deren Wirksamkeit für SPG4 zu prüfen. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist der schnellere Weg zu klinischen Studien, da die Sicherheit, Dosierung und Toxizität dieser Medikamente bereits bekannt sind. Die Griffith University und die University of Queensland in Australien sind in diesem Bereich aktiv und haben bereits einen therapeutischen Wirkstoff (Noscapin) für eine SPG4-Therapie gefunden. Bisher gibt es jedoch für diesen zugelassenen Wirkstoff noch keine Patientenstudien, die einen positiven Effekt des Wirkstoffs bei SPG4-Patienten zeigen.
• Studie zu noch nicht zugelassenen Medikamenten:
An der Universitätsklinik zu Erlangen wurde im Team von Frau Prof. Dr. Winner ein vorhandener, noch nicht zugelassener Wirkstoff untersucht, der sehr positive Effekte in Laborversuchen und in Tierversuchen zeigte. Diese Forschungsarbeit wurde auch durch unseren „Förderverein für HSP-Forschung e.V.“ mit den großzügigen Spenden der HSP-Betroffenen finanziert. Details sind im Beitrag Förderprojekt „Wirkstofftest“ erfasst. Der Wirkstoff erhielt zunächst den Arbeitsnamen „Wirkstoff B“. Es ist bisher noch nicht gelungen, diesen Wirkstoff in Patientenstudien auf seine Wirksamkeit an SPG4-Patienten zu testen.
3.2 Symptomatische Behandlungen und Verbesserung der Lebensumstände
Da es derzeit keine kurative Behandlung für HSP gibt, konzentrieren sich die verfügbaren Therapien auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten.
• Aktuelle Behandlungen:
Dazu gehören Physiotherapie, Ergotherapie, Sprachtherapie und andere entwicklungsfördernde Maßnahmen. Medikamente zur Reduzierung der Spastizität, wie Baclofen, Tizanidin, Gabapentin/Pregabalin, Botulinumtoxin-Injektionen und bestimmte chirurgische Verfahren, werden eingesetzt, um die Muskelsteifheit zu mindern.
• Physiotherapie:
Die Physiotherapie spielt eine zentrale Rolle bei der Verbesserung der funktionellen Fähigkeiten, dem Management der Spastizität und der Vorbeugung von Kontrakturen. Dies umfasst gezielte Dehn- und Kräftigungsübungen für die unteren Gliedmaßen sowie Herz-Kreislauf-Training.
• Alternative Methoden:
Einige Patienten suchen auch nach alternativen Behandlungsmethoden wie Massagetherapie, chiropraktischer Behandlung, Akupunktur, Magnettherapie, Biofeedback oder der Alexander-Technik. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die wissenschaftliche Evidenz für die Wirksamkeit dieser Methoden bei HSP meist anekdotisch ist und oft dem Placebo-Effekt zugeschrieben wird.
• Lebensqualität (QoL):
Patienten mit HSP berichten von einer reduzierten Lebensqualität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Allgemeine Lebensqualitätsmessungen erfassen jedoch oft nicht die krankheitsspezifischen Aspekte wie Spastizität, Zugang zu spezialisierten Kliniken oder Blasensymptome. Daher wurde eine HSP-spezifische Lebensqualitätsskala (HSPQoL) entwickelt und validiert, die für den Einsatz in klinischen Studien und im Standardversorgungsalltag vorgesehen ist. Die Entwicklung spezifischer QoL-Skalen zeigt einen zunehmenden Fokus auf patientenberichtete Ergebnisse, die über rein klinische Maße hinausgehen. Dies spiegelt ein breiteres Verständnis wider, dass die Behandlung seltener, chronischer Krankheiten nicht nur die biologische Pathologie, sondern auch die umfassenden Auswirkungen auf das tägliche Leben der Patienten berücksichtigen muss. Solche Skalen sind wichtig, um den Erfolg von Therapien nicht nur in Bezug auf die Krankheitsprogression, sondern auch auf die subjektive Verbesserung des Wohlbefindens zu bewerten.
4. Beurteilung der Erfolgsaussichten und Ausblick
Die Landschaft der SPG4-Forschung ist dynamisch und vielversprechend, geprägt von der dringenden Notwendigkeit, krankheitsmodifizierende Therapien für diese progressive und derzeit unheilbare Erkrankung zu finden.
4.1 Erfolgsaussichten der Gentherapie
Die AAV-basierte Gentherapie birgt ein hohes Potenzial, die zugrunde liegende genetische Ursache von SPG4 zu adressieren und die Krankheit zu heilen oder zumindest deren Fortschreiten zu stoppen. Die ermutigenden präklinischen Erfolge in verschiedenen Tiermodellen, einschließlich Mäusen und Ratten, sowie die positive Entwicklung von AAV-Gentherapien für andere genetische Erkrankungen, untermauern diese Hoffnung. Insbesondere die "Silence-and-Replace"-Strategie ist vielversprechend, da sie die mechanistische Unsicherheit hinsichtlich der Pathogenese von SPG4 umgeht und somit eine breite Anwendbarkeit über verschiedene Mutationen hinweg ermöglicht.
4.2 Erfolgsaussichten alternativer Ansätze
Neben der Gentherapie bieten alternative krankheitsmodifizierende Ansätze wie Antisense-Oligonukleotide (ASOs), HDAC6-Inhibitoren, das Kleinmolekül AKV9 und die Entwicklung von M1-Antikörpern vielfältige Angriffspunkte für die Behandlung von SPG4. Jeder dieser Ansätze hat das Potenzial, spezifische Aspekte der Krankheitspathologie zu beeinflussen. Drug Repurposing, das die Wiederverwendung bereits zugelassener Medikamente für neue Indikationen untersucht, könnte einen schnelleren Weg zur klinischen Anwendung bieten, da die Sicherheits- und Toxizitätsprofile dieser Substanzen bereits bekannt sind.
4.3 Notwendigkeit globaler Zusammenarbeit und Finanzierung
Die Seltenheit von SPG4 und die damit verbundenen Herausforderungen erfordern eine verstärkte internationale Zusammenarbeit. Die Bündelung von Ressourcen, der Austausch von Daten und die Harmonisierung von Forschungsprotokollen sind unerlässlich, um die Forschungseffizienz zu steigern und die Entwicklung von Therapien zu beschleunigen. Angesichts der geringen kommerziellen Anreize für die Entwicklung von Therapien für kleine Patientenpopulationen ist die Finanzierung durch Stiftungen, Patientenorganisationen und Spenden von entscheidender Bedeutung, um die Forschung voranzutreiben und den Übergang zu klinischen Studien zu ermöglichen.
4.4 Langfristige Perspektive
Das ultimative Ziel der Forschung ist eine Heilung für SPG4. Angesichts der Komplexität der Erkrankung und der Herausforderungen in der Entwicklung seltener Krankheiten ist es jedoch auch von großer Bedeutung, Therapien zu entwickeln, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder die Symptome lindern können. Solche Therapien können die Lebensqualität der Betroffenen erheblich verbessern, selbst wenn keine vollständige Heilung erreicht wird. Die Forschungslandschaft ist dynamisch und vielversprechend, aber der Weg zu zugelassenen, krankheitsmodifizierenden Therapien ist langwierig und komplex. Die kontinuierliche Investition in Grundlagenforschung, präklinische Entwicklung und die Durchführung sorgfältiger klinischer Studien sind entscheidend, um die Hoffnung auf eine bessere Zukunft für SPG4-Patienten zu realisieren.
Schlussfolgerungen
Die Forschung zur Hereditären Spastischen Spinalparalyse Typ 4 (SPG4) hat in den letzten Jahren bemerkenswerte Fortschritte gemacht. Die AAV-basierte Gentherapie, insbesondere der "Silence-and-Replace"-Ansatz, befindet sich in fortgeschrittenen präklinischen Phasen und zeigt vielversprechende Ergebnisse in Zell- und Tiermodellen. Die schnelle Anpassung der Vektorlieferstrategien, wie der Übergang zu PHP.eB für die intravenöse Verabreichung, zeigt die Agilität der Forschungsgemeinschaft, um den Weg zu klinischen Studien zu beschleunigen. Während spezifische AAV-Gentherapie-Interventionsstudien für SPG4 noch in Vorbereitung sind, bieten bereits genehmigte Studien für verwandte HSP-Typen wichtige Präzedenzfälle und Erfahrungen.
Parallel zur Gentherapie werden verschiedene alternative krankheitsmodifizierende Ansätze erforscht, darunter Antisense-Oligonukleotide (ASOs), HDAC6-Inhibitoren, das Kleinmolekül AKV9 und die Entwicklung spezifischer M1-Antikörper. Diese Ansätze bieten multiple therapeutische Angriffspunkte und könnten das Potenzial haben, die Krankheitsprogression zu verlangsamen. Die Medikamenten-Umwidmung (Drug Repurposing) stellt zudem einen vielversprechenden Weg dar, um bereits zugelassene Wirkstoffe schneller in die klinische Erprobung zu bringen.
Die Bedeutung von Patientenregistern und Natural History Studies, wie dem SP-CERN oder dem TreatHSP-Netzwerk, ist für seltene Erkrankungen wie SPG4 von größter Wichtigkeit. Sie legen die Grundlage für die Definition von Endpunkten in klinischen Studien, die Identifizierung von Biomarkern und die Harmonisierung internationaler Forschungsbemühungen. Die globale Zusammenarbeit und die kontinuierliche Finanzierung durch Stiftungen und Spenden sind unerlässlich, um die Herausforderungen der Seltenheit zu überwinden und die Forschung voranzutreiben.
Obwohl noch keine Heilung für SPG4 verfügbar ist und die Krankheit progressiv verläuft, bietet die aktuelle Forschungsdynamik begründete Hoffnung auf die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien. Gleichzeitig bleiben symptomatische Behandlungen und Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität von entscheidender Bedeutung, wobei die Entwicklung spezifischer Lebensqualitätsskalen die zunehmende Berücksichtigung patientenberichteter Ergebnisse widerspiegelt. Die Kombination aus hochmoderner Gentherapie-Forschung und vielfältigen alternativen Ansätzen, unterstützt durch wachsende internationale Kollaborationen, weist auf eine vielversprechende Zukunft in der Behandlung von SPG4 hin.
Gleichzeitig darf nicht übersehen werden, dass die effektive und erfolgversprechende HSP-Forschung immer auf das aktive Mitwirken der HSP-Betroffenen, deren Familien und deren Freundes- und Bekanntenkreis angewiesen ist. Das gilt sowohl für die Bereitschaft, persönlich an Studien teilzunehmen, wie auch für das Engagement, finanzielle Mittel wie Spenden zu gewinnen. Zusätzlich ist zu beachten, dass die Vielschichtigkeit der HSP-Forschung die Grundlage für zukünftige medizinischen Lösungen bildet. Nur die Vielzahl unterschiedlicher Forschungsansätze und Studien wird zu heilbringenden Therapien führen.
Parallel zur Gentherapie werden verschiedene alternative krankheitsmodifizierende Ansätze erforscht, darunter Antisense-Oligonukleotide (ASOs), HDAC6-Inhibitoren, das Kleinmolekül AKV9 und die Entwicklung spezifischer M1-Antikörper. Diese Ansätze bieten multiple therapeutische Angriffspunkte und könnten das Potenzial haben, die Krankheitsprogression zu verlangsamen. Die Medikamenten-Umwidmung (Drug Repurposing) stellt zudem einen vielversprechenden Weg dar, um bereits zugelassene Wirkstoffe schneller in die klinische Erprobung zu bringen.
Die Bedeutung von Patientenregistern und Natural History Studies, wie dem SP-CERN oder dem TreatHSP-Netzwerk, ist für seltene Erkrankungen wie SPG4 von größter Wichtigkeit. Sie legen die Grundlage für die Definition von Endpunkten in klinischen Studien, die Identifizierung von Biomarkern und die Harmonisierung internationaler Forschungsbemühungen. Die globale Zusammenarbeit und die kontinuierliche Finanzierung durch Stiftungen und Spenden sind unerlässlich, um die Herausforderungen der Seltenheit zu überwinden und die Forschung voranzutreiben.
Obwohl noch keine Heilung für SPG4 verfügbar ist und die Krankheit progressiv verläuft, bietet die aktuelle Forschungsdynamik begründete Hoffnung auf die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien. Gleichzeitig bleiben symptomatische Behandlungen und Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualität von entscheidender Bedeutung, wobei die Entwicklung spezifischer Lebensqualitätsskalen die zunehmende Berücksichtigung patientenberichteter Ergebnisse widerspiegelt. Die Kombination aus hochmoderner Gentherapie-Forschung und vielfältigen alternativen Ansätzen, unterstützt durch wachsende internationale Kollaborationen, weist auf eine vielversprechende Zukunft in der Behandlung von SPG4 hin.
Gleichzeitig darf nicht übersehen werden, dass die effektive und erfolgversprechende HSP-Forschung immer auf das aktive Mitwirken der HSP-Betroffenen, deren Familien und deren Freundes- und Bekanntenkreis angewiesen ist. Das gilt sowohl für die Bereitschaft, persönlich an Studien teilzunehmen, wie auch für das Engagement, finanzielle Mittel wie Spenden zu gewinnen. Zusätzlich ist zu beachten, dass die Vielschichtigkeit der HSP-Forschung die Grundlage für zukünftige medizinischen Lösungen bildet. Nur die Vielzahl unterschiedlicher Forschungsansätze und Studien wird zu heilbringenden Therapien führen.
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Überlegungen zur Erstellung dieses Beitrags
Forschungsschwerpunkt
Ich konzentriere meine Arbeiten auf die Hereditäre Spastische Spinalparalyse (HSP), insbesondere auf die SPG4-assoziierte Form. Mein Ziel ist es, einen umfassenden Überblick über die aktuellen Forschungsarbeiten zu erstellen.
Forschungsmethoden
Ich werde mich auf Gentherapieansätze konzentrieren, insbesondere auf solche, die Adeno-assoziierte Viren (AAV) nutzen, um das mutierte Gen zu ersetzen. Ich werde auch nach laufenden Projekten, veröffentlichten Ergebnissen, Patientenstudien und den geografischen Standorten der Forschung suchen, mit einem besonderen Augenmerk auf Europa.
Nächste Schritte
Ich beginne mit einer breiten Suche nach Informationen zur SPG4-Gentherapie mit AAV, um erste Anhaltspunkte zu Forschungsgruppen, klinischen Studien und aktuellen Publikationen zu finden. Dabei werde ich vertrauenswürdige Quellen wie PubMed und ClinicalTrials.gov nutzen.
Aktuelle Gentherapie-Projekte
Ich habe vielversprechende Informationen zu laufenden Gentherapie-Projekten für SPG4 gefunden, die Adeno-assoziierte Viren (AAV) nutzen. Insbesondere die Lilly and Blair Foundation und die Cure SPG4 Foundation finanzieren aktiv solche Projekte. Die Lilly and Blair Foundation arbeitet an einem AAV9-basierten Gentherapie-Ansatz, der ursprünglich für die intrazerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung gedacht war, nun aber auf die intravenöse (IV) Verabreichung mit PHP.eB-Kapsiden umgestellt wird. Präklinische Studien an Patientenzellen und einem Rattenmodell sind im Gange und sollen bis August 2025 abgeschlossen sein, mit dem Ziel, sich auf klinische Studien vorzubereiten.
Klinische Studien und Netzwerke
Obwohl ich keine aktiven AAV-Gentherapie-Studien speziell für SPG4 auf ClinicalTrials.gov gefunden habe, gibt es wichtige vorbereitende Studien und Netzwerke. Das Spastic Paraplegia – Centers of Excellence Research Network (SP-CERN) ist ein solches Netzwerk, das die Infrastruktur für zukünftige klinische Studien und die Biomarker-Entdeckung für verschiedene HSP-Subtypen, einschließlich SPG4, aufbaut. Es zielt darauf ab, die Forschung weltweit zu harmonisieren, was für europäische Forschungen relevant ist. Andere gefundene Studien konzentrieren sich auf Beobachtungen, nicht-genetische Interventionen oder andere SPG-Typen.
Nächste Schritte
Um tiefer in die Materie einzutauchen, werde ich die Websites der Lilly and Blair Foundation und der Cure SPG4 Foundation genauer untersuchen, um detailliertere Informationen zu ihren Gentherapie-Projekten, beteiligten Forschern und aktuellen präklinischen Ergebnissen zu erhalten. Ich werde auch gezielt nach veröffentlichten präklinischen Daten der genannten Forscher suchen und meine Recherche auf Erfolgsaussichten und alternative Therapieansätze ausweiten.
Fortschritte in der SPG4-Gentherapie
Ich habe wichtige Fortschritte bei der AAV-basierten Gentherapie für SPG4 identifiziert. Die Lilly and Blair Foundation und die Cure SPG4 Foundation sind führend in der Finanzierung und Zusammenarbeit bei diesen Projekten. Ein bemerkenswerter Aspekt ist die Umstellung von AAV9 auf PHP.eB-Kapside für eine verbesserte intravenöse Verabreichung, die eine bessere Zielgenauigkeit im zentralen Nervensystem verspricht. Präklinische Studien an Patientenzellen und Rattenmodellen sind aktiv und sollen bis August 2025 abgeschlossen sein, um die Voraussetzungen für Phase-I/II-Studien zu schaffen. Die Cure SPG4 Foundation hat zudem vielversprechende Ergebnisse in Mausmodellen erzielt, die eine signifikante Verbesserung der Verhaltensfunktion nach sechs Monaten Behandlung zeigen.
Klinische Studien und europäische Forschung
Bisher wurden keine aktiven AAV-Gentherapie-Studien speziell für SPG4 auf ClinicalTrials.gov gefunden. Die gelisteten Studien sind entweder Beobachtungsstudien oder betreffen andere HSP-Subtypen. Das TreatHSP-Netzwerk und das SP-CERN-Netzwerk (Spastic Paraplegia – Centers of Excellence Research Network) sind jedoch wichtig und notwendig zur Vorbereitung klinischer Studien und zur Harmonisierung der weltweiten HSP-Forschung. Obwohl die primären Forschungsteams in den USA ansässig sind, deutet die globale Ausrichtung von SP-CERN auf zukünftige internationale Zusammenarbeit hin. Es gibt auch Studien in Deutschland und Frankreich, die sich jedoch nicht auf Gentherapie konzentrieren.
Herausforderungen und alternative Ansätze
Die Forschung steht vor Herausforderungen, da SPG4 eine fortschreitende Erkrankung ist und es derzeit keine Heilung oder Behandlung gibt, die das Fortschreiten stoppt. Dennoch besteht große Hoffnung in die Entwicklung der Gentherapie. Neben der Gentherapie werden auch andere Ansätze verfolgt, wie die Erforschung kleiner Moleküle (z.B. AKV9/NU-9) und Antikörper (M1-Antikörper) durch die Cure SPG4 Foundation, die möglicherweise krankheitsmodifizierende Wirkungen haben könnten. Symptomatische Behandlungen wie Physiotherapie und Medikamente zur Reduzierung der Spastik sind ebenfalls wichtige Bestandteile der Patientenversorgung.
Nächste Schritte
Um die Forschung zu vertiefen, werde ich gezielt nach veröffentlichten präklinischen Ergebnissen der genannten Forschungsteams suchen, insbesondere von den Wissenschaftlern, die an den AAV-Gentherapieprojekten für SPG4 beteiligt sind. Ich werde auch meine Suche nach spezifischen europäischen Gentherapieprojekten für SPG4 verfeinern und detailliertere Informationen zu den Erfolgsaussichten und Herausforderungen der Gentherapie für SPG4 sowie zu anderen nicht-genetischen, krankheitsmodifizierenden Therapieansätzen für SPG4 sammeln.
Aktueller Stand der SPG4-Gentherapie
Ich habe weitere Details zu den präklinischen Fortschritten der AAV-Gentherapie für SPG4 gefunden. Die Lilly and Blair Foundation berichtet, dass ihr Rattenmodell-Studienarm bis August 2025 abgeschlossen sein soll, um wichtige präklinische Daten für die klinische Planung zu liefern. Die Cure SPG4 Foundation hat bereits vielversprechende interne präklinische Daten aus Mausmodellen gemeldet, die eine signifikante Verbesserung der Verhaltensfunktion zeigen. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Ergebnisse noch nicht in peer-reviewed Publikationen veröffentlicht zu sein scheinen, sondern als Projekt-Updates auf den Stiftungswebsites kommuniziert werden.
Europäische Forschung und Herausforderungen
Obwohl ich keine spezifischen AAV-Gentherapieprojekte für SPG4 in Europa identifizieren konnte, gibt es europäische Beiträge zur HSP-Gentherapie im Allgemeinen. Zum Beispiel hat eine Ausgründung der University of Sheffield die FDA-Zulassung für eine Phase-1/2-Studie zur AAV-Gentherapie für SPG47 erhalten, die in den USA durchgeführt wird. Dies zeigt, dass europäische Institutionen aktiv an Gentherapie-Ansätzen für andere HSP-Subtypen beteiligt sind. Allgemeine Herausforderungen für die AAV-Gentherapie, wie Immunantworten und die Übertragbarkeit von präklinischen Modellen auf den Menschen, bleiben bestehen.
Alternative Therapieansätze für SPG4
Neben der Gentherapie werden vielversprechende alternative krankheitsmodifizierende Ansätze für SPG4 erforscht. Dazu gehören das kleine Molekül AKV9 (ehemals NU-9), das als Proteinaggregationshemmer wirkt und in verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich HSP, vielversprechend ist. Darüber hatten wir im Forum berichtet und hatten eine Online-Gesprächsrunde gemeinsam mit der verantwortlichen Forscherin Frau Prof. Ozdinler aus Chicago. Ein weiterer Ansatz ist die Entwicklung eines M1-Antikörpers, der die toxische M1-Spastin-Isoform nachweisen und möglicherweise blockieren könnte. Auch HDAC6-Inhibitoren, die die Überaktivität des Enzyms HDAC6 reduzieren, das durch mutiertes Spastin verursacht wird, werden als potenzielle medikamentöse Behandlung untersucht. Schließlich werden Antisense-Oligonukleotide (ASOs) als Strategie zur 'Stummschaltung' des mutierten SPAST-Gens erforscht.
Nächste Schritte
Um ein umfassenderes Bild zu erhalten, werde ich gezielt nach peer-reviewed Publikationen suchen, die die präklinischen Ergebnisse der AAV-Gentherapie für SPG4 detailliert beschreiben. Ich werde auch meine Suche nach spezifischen europäischen Forschungsprojekten zur SPG4-Gentherapie intensivieren. Darüber hinaus werde ich weitere Informationen zu den Mechanismen, dem Entwicklungsstand und den Erfolgsaussichten der identifizierten alternativen Therapieansätze wie AKV9, M1-Antikörper und HDAC6-Inhibitoren sammeln.
Neue Erkenntnisse zur Medikamenten-Wiederverwendung
Ich habe eine wichtige neue Information bezüglich der Wiederverwendung von Medikamenten für SPG4 gefunden: Noscapin wird in Australien für SPG4 untersucht. Präklinische Arbeiten sind abgeschlossen, und es gibt Pläne für eine Phase-1/2a-Studie. Dies ist eine konkrete Entwicklung im Bereich der nicht-genetischen, krankheitsmodifizierenden Therapien.
Umfassende Forschungsergebnisse
Ich habe nun ein umfassendes Bild der Forschung zur SPG4-Gentherapie mit AAV-Vektoren erhalten, einschließlich aktiver präklinischer Projekte in den USA und vielversprechender interner Ergebnisse, auch wenn formelle, peer-reviewed Publikationen und klinische Studien am Menschen noch ausstehen. Es wurden keine spezifischen europäischen AAV-Gentherapieprojekte für SPG4 identifiziert, obwohl europäische Einrichtungen an Gentherapien für andere HSP-Subtypen und an breiteren HSP-Forschungsnetzwerken beteiligt sind.
Vielfältige Therapieansätze
Neben der Gentherapie habe ich verschiedene vielversprechende alternative Therapieansätze für SPG4 identifiziert. Dazu gehören das kleine Molekül AKV9, das sich in Phase-1-Studien für ALS befindet und für SPG4 in Betracht gezogen wird, sowie der M1-Antikörper zur Blockierung von toxischem M1-Spastin. Besonders hervorzuheben sind HDAC6-Inhibitoren, die starke präklinische Beweise für SPG4 zeigen, und Antisense-Oligonukleotide (ASOs) als potenzielle Strategie zur 'Stummschaltung' des mutierten SPAST-Gens. Auch die Cul-4-Hemmung wird in Europa erforscht, um den Spastin-Spiegel zu erhöhen.
Abschluss der Recherche
Ich habe versucht, alle Aspekte umfassend zu bearbeiten, einschließlich des Schwerpunkts auf SPG4 und AAV-Gentherapie sowie einer detaillierten Untersuchung alternativer Ansätze, ihres aktuellen Status, ihrer geografischen Standorte und ihrer Erfolgsaussichten. Ich bin zuversichtlich, dass ich eine Informationssättigung erreicht habe.
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Im Beitrag genutzte Quellen
Entschlüsselung der Isoformkomplexität: Die Rolle von M1- und M87-Spastin bei spastischer Paraplegie 4 (SPG4)
Klinische und genetische Studie zur hereditären spastischen Paraplegie in Kanada
Suchergebnisse ClinicalTrials.gov: SPASTIC PARAPLEGIA 4, AUTOSOMAL DOMINANT
Trehalose-Verabreichung bei Patienten mit spastischer Paraplegie 11
Kohortenanalyse neuer SPAST -Varianten bei SPG4-Patienten und Durchführung von In-vitro- und In-vivo- Studien zur Identifizierung des durch Spleißmutationen verursachten pathogenen Mechanismus
Hereditäre spastische Paraplegie -Physiopedia
Therapeutischer In-vivo-Gentransfer für genetische Erkrankungen mit AAV: Fortschritte und Herausforderungen
Entwicklung und Validierung einer HSPQoL-spezifischen Lebensqualitätsbewertungsskala für die hereditäre spastische Paraplegie
Hereditäre Spastische Paraplegie | Bostoner Kinderkrankenhaus
Ernährung und Alternativmedizin | Amerikanische HSP-Selbsthilfegruppe
Der Weg zur Behandlung der hereditären spastischen Paraplegie | Bostoner Kinderkrankenhaus
Herausforderungen bei der Entdeckung und Entwicklung von Gentherapien
Über SPG4 | Cure SPG4-Stiftung
Herausforderungen in der AAV-Gentherapie meistern: Eine Vorschau auf den Workshop in Zusammenarbeit mit der FDA
Familie mit an SPG4 erkranktem Kind besucht Forscher der UMass Chan, die eine Gentherapie entwickeln
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SPG4 -Stammzellmodelle | Cure SPG4-Stiftung
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