Therapeutische Strategie für SPG15
Verfasst: Di 10. Jan 2023, 11:01...........
Hallo zusammen,
eine italienische Forschergruppe berichtet von einem Erfolg in der Forschung zum SPG15. Ich stelle die Zusammenfassung der Arbeit unten ein. Zum besseren Verständnis sind hier die Begriffe Autophagie und Lyosom kurz erklärt. Interessant ist, dass bei dieser Forschung auch ein Zusammenhang mit dem intrazellulären Kalziumspiegel festgestellt wurde. Der Kalziumspiegel ist bekanntlich auch bei dem durch eure Spenden finanzierten SPG4-Projekt „Testung der Wirksamkeit eines Mikrotubuli-modifizierenden Wirkstoffs“ gestört. Solche Störungen sind auch bei anderen SPGs festgestellt worden. Ihre Ursachen und ihre Folgen sind jedoch unterschiedlich.
Ihr findet den Langtext der Arbeit hier.
Herzliche Grüße
Rudi
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Rettung der lysosomalen Funktion als therapeutische Strategie für SPG15 hereditäre spastische Paraplegie
Chiara Vantaggiato, Genny Orso, Giulia Guarato , Francesca Brivio , Barbara Neapel , Elena Panzeri , Simona Masotti , Filippo Maria Santorelli , Maria Lamprou , Sentiljana Gumeni, Emilio Clementi , Maria Teresa Bassi
Abstrakt
SPG15 ist ein erblicher spastischer Paraplegie-Subtyp, der durch Mutationen in Spastizin verursacht wird, einem Protein, das vom ZFYVE26 -Gen codiert wird. Spastizin ist an der Autophagosomen-Reifung und der autophagischen Lysosomen-Reformation beteiligt, und SPG15-bedingte Mutationen führen zu autophagischen Lysosomen-Reformationsdefekten mit Lysosomenvergrößerung, freier Lysosomenverarmung und Autophagosomenakkumulation. Symptomatische und rehabilitative Behandlungen sind die einzige derzeit für Patienten verfügbare Therapie. Hier zielten wir auf Autophagie und Lysosomen in von Patienten stammenden SPG15-Zellen ab, indem wir eine Bibliothek von Autophagie-modulierenden Verbindungen verwendeten. Wir identifizierten eine Reihe von Verbindungen, die den intrazellulären Kalziumspiegel, den Kalzium-Calpain-Weg oder lysosomale Funktionen beeinflussen, was die Akkumulation von Autophagosomen reduziert. Die sechs wirksamsten Verbindungen wurden getestetin vivo in einem neuen SPG15-Funktionsverlust - Drosophila -Modell, das den berichteten SPG15-Phänotyp nachahmte, mit Autophagosomen-Akkumulation, vergrößerten Lysosomen, reduzierten freien Lysosomen, autophagischen Lysosomen-Reformationsdefekten und lokomotorischem Defizit. Diese Verbindungen, nämlich Verapamil, Bay K8644, 2',5'-Didesoxyadenosin, Trehalose, Small-Molecule Enhancer of Rapamycin 28 und Trifluoperazin, verbesserten die Biogenese und Funktion der Lysosomen in vivo, was zeigt, dass Lysosomen ein wichtiges pharmakologisches Ziel sind, um den SPG15-Phänotyp zu retten. Unter den anderen war der Small-Molecule Enhancer von Rapamycin 28 der wirksamste, der sowohl autophagische Lysosomen-Reformationsdefekte als auch Bewegungsdefizite rettete, und könnte als potenzieller therapeutischer Wirkstoff für diesen erblichen Subtyp der spastischen Paraplegie in Betracht gezogen werden.
Hallo zusammen,
eine italienische Forschergruppe berichtet von einem Erfolg in der Forschung zum SPG15. Ich stelle die Zusammenfassung der Arbeit unten ein. Zum besseren Verständnis sind hier die Begriffe Autophagie und Lyosom kurz erklärt. Interessant ist, dass bei dieser Forschung auch ein Zusammenhang mit dem intrazellulären Kalziumspiegel festgestellt wurde. Der Kalziumspiegel ist bekanntlich auch bei dem durch eure Spenden finanzierten SPG4-Projekt „Testung der Wirksamkeit eines Mikrotubuli-modifizierenden Wirkstoffs“ gestört. Solche Störungen sind auch bei anderen SPGs festgestellt worden. Ihre Ursachen und ihre Folgen sind jedoch unterschiedlich.
Ihr findet den Langtext der Arbeit hier.
Herzliche Grüße
Rudi
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Rettung der lysosomalen Funktion als therapeutische Strategie für SPG15 hereditäre spastische Paraplegie
Chiara Vantaggiato, Genny Orso, Giulia Guarato , Francesca Brivio , Barbara Neapel , Elena Panzeri , Simona Masotti , Filippo Maria Santorelli , Maria Lamprou , Sentiljana Gumeni, Emilio Clementi , Maria Teresa Bassi
Abstrakt
SPG15 ist ein erblicher spastischer Paraplegie-Subtyp, der durch Mutationen in Spastizin verursacht wird, einem Protein, das vom ZFYVE26 -Gen codiert wird. Spastizin ist an der Autophagosomen-Reifung und der autophagischen Lysosomen-Reformation beteiligt, und SPG15-bedingte Mutationen führen zu autophagischen Lysosomen-Reformationsdefekten mit Lysosomenvergrößerung, freier Lysosomenverarmung und Autophagosomenakkumulation. Symptomatische und rehabilitative Behandlungen sind die einzige derzeit für Patienten verfügbare Therapie. Hier zielten wir auf Autophagie und Lysosomen in von Patienten stammenden SPG15-Zellen ab, indem wir eine Bibliothek von Autophagie-modulierenden Verbindungen verwendeten. Wir identifizierten eine Reihe von Verbindungen, die den intrazellulären Kalziumspiegel, den Kalzium-Calpain-Weg oder lysosomale Funktionen beeinflussen, was die Akkumulation von Autophagosomen reduziert. Die sechs wirksamsten Verbindungen wurden getestetin vivo in einem neuen SPG15-Funktionsverlust - Drosophila -Modell, das den berichteten SPG15-Phänotyp nachahmte, mit Autophagosomen-Akkumulation, vergrößerten Lysosomen, reduzierten freien Lysosomen, autophagischen Lysosomen-Reformationsdefekten und lokomotorischem Defizit. Diese Verbindungen, nämlich Verapamil, Bay K8644, 2',5'-Didesoxyadenosin, Trehalose, Small-Molecule Enhancer of Rapamycin 28 und Trifluoperazin, verbesserten die Biogenese und Funktion der Lysosomen in vivo, was zeigt, dass Lysosomen ein wichtiges pharmakologisches Ziel sind, um den SPG15-Phänotyp zu retten. Unter den anderen war der Small-Molecule Enhancer von Rapamycin 28 der wirksamste, der sowohl autophagische Lysosomen-Reformationsdefekte als auch Bewegungsdefizite rettete, und könnte als potenzieller therapeutischer Wirkstoff für diesen erblichen Subtyp der spastischen Paraplegie in Betracht gezogen werden.