Gentherapie bei SPG50 in präklinischen Studien
Verfasst: Fr 19. Mai 2023, 19:04...........
Hallo zusammen,
bei unserer letzten HSP-Gesprächsrunde am 5. Mai hatten wir intensiv auch über den Themenkomplex "Gentherapie" gesprochen. Im Schwerpunkt ging es um die so genannte AAV-Gentherapie, bei der "Adeno-assoziierte Viren" eingesetzt werden. Wir sprachen unter anderem über präklinische Studien, die bei den HSP-Formen SPG50 und SPG4 derzeit laufen bzw. in Planung sind.
Aktuell gibt es zum SPG50-Projekt eine interessante, erste Veröffentlichung, die von HSP-Forschern aus den USA und Kanada veröffentlicht wurde. Ihr könnt unten die Zusammenfassung lesen. Die gesamte Arbeit ist hier im Original verlinkt.
Ich stelle diese ersten Ergebnisse zu einer Gentherapiestudie bei HSP hier ein, weil das Interesse für diese Therapieform in unserer Gesprächsrunde sehr hoch war. Alle, die dabei waren, wissen es, dass es noch recht lange dauern wird, bis eine Gentherapie für die ersten HSP-Formen sämtliche Zulassungsstudien erfolgreich absolviert hat. Wir hatten in unserem Kreis einige sehr wichtige Voraussetzungen angesprochen, die vor dem ersten Einsatz am Menschen durch Studien geklärt werden müssen. Daher wird uns die Gentherapie in den nächsten Jahren sicher kontinuierlich begleiten und wird auch in künftigen Gesprächsrunden ein zentrales Thema bleiben.
Herzliche Grüße
Rudi
Hallo zusammen,
bei unserer letzten HSP-Gesprächsrunde am 5. Mai hatten wir intensiv auch über den Themenkomplex "Gentherapie" gesprochen. Im Schwerpunkt ging es um die so genannte AAV-Gentherapie, bei der "Adeno-assoziierte Viren" eingesetzt werden. Wir sprachen unter anderem über präklinische Studien, die bei den HSP-Formen SPG50 und SPG4 derzeit laufen bzw. in Planung sind.
Aktuell gibt es zum SPG50-Projekt eine interessante, erste Veröffentlichung, die von HSP-Forschern aus den USA und Kanada veröffentlicht wurde. Ihr könnt unten die Zusammenfassung lesen. Die gesamte Arbeit ist hier im Original verlinkt.
Die intrathekale AAV9/ AP4M1- Gentherapie bei hereditärer spastischer Paraplegie 50 zeigt Sicherheit und Wirksamkeit in präklinischen Studien
Die spastische Paraplegie 50 (SPG50) ist eine sehr seltene neurologische Erkrankung im Kindesalter, die durch biallelische Funktionsverlustvarianten im AP4M1-Gen verursacht wird. SPG50 ist durch fortschreitende spastische Paraplegie, globale Entwicklungsverzögerung und nachfolgende geistige Behinderung, sekundäre Mikrozephalie und Epilepsie gekennzeichnet. Wir haben präklinische Studien zur Bewertung einer AAV/AP4M1-Gentherapie für SPG50 durchgeführt und beschreiben In-vitro-Studien, die zeigen, dass die Transduktion von Fibroblasten des Patienten mit AAV2/AP4M1 zu einer phänotypischen Rettung führt. Um die Wirksamkeit in vivo zu untersuchen, wurden Ap4m1-KO-Mäusen 5 × 1011, 2,5 × 1011 oder 1,25 × 1011 AAV9/AP4M1-Vektorgenom-Dosen (vg) bei P7-P10 oder P90 intrathekal (i.t.) injiziert. Es wurden alters- und dosisabhängige Effekte beobachtet, wobei ein frühes Eingreifen und höhere Dosen den besten therapeutischen Nutzen erzielten. Parallel dazu zeigten drei toxikologische Studien an WT-Mäusen, Ratten und nichtmenschlichen Primaten (NHPs), dass AAV9/AP4M1 bis zu einer Zieldosis von 1 × 1015 vg beim Menschen ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist. Bemerkenswert ist, dass sowohl bei Ratten als auch bei NHPs ein ähnliches Ausmaß an minimaler bis milder Toxizität der Dorsalwurzelganglien (DRG) beobachtet wurde, was die Verwendung von Ratten zur Überwachung der DRG-Toxizität in zukünftigen i.t. AAV-Studien unterstützt. Diese präklinischen Ergebnisse weisen auf eine akzeptabel sichere und wirksame Dosis von i.t.-verabreichtem AAV9/AP4M1 hin und unterstützen eine klinische Studie zum Gentransfer zur Behandlung von SPG50.
Die spastische Paraplegie 50 (SPG50) ist eine sehr seltene neurologische Erkrankung im Kindesalter, die durch biallelische Funktionsverlustvarianten im AP4M1-Gen verursacht wird. SPG50 ist durch fortschreitende spastische Paraplegie, globale Entwicklungsverzögerung und nachfolgende geistige Behinderung, sekundäre Mikrozephalie und Epilepsie gekennzeichnet. Wir haben präklinische Studien zur Bewertung einer AAV/AP4M1-Gentherapie für SPG50 durchgeführt und beschreiben In-vitro-Studien, die zeigen, dass die Transduktion von Fibroblasten des Patienten mit AAV2/AP4M1 zu einer phänotypischen Rettung führt. Um die Wirksamkeit in vivo zu untersuchen, wurden Ap4m1-KO-Mäusen 5 × 1011, 2,5 × 1011 oder 1,25 × 1011 AAV9/AP4M1-Vektorgenom-Dosen (vg) bei P7-P10 oder P90 intrathekal (i.t.) injiziert. Es wurden alters- und dosisabhängige Effekte beobachtet, wobei ein frühes Eingreifen und höhere Dosen den besten therapeutischen Nutzen erzielten. Parallel dazu zeigten drei toxikologische Studien an WT-Mäusen, Ratten und nichtmenschlichen Primaten (NHPs), dass AAV9/AP4M1 bis zu einer Zieldosis von 1 × 1015 vg beim Menschen ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist. Bemerkenswert ist, dass sowohl bei Ratten als auch bei NHPs ein ähnliches Ausmaß an minimaler bis milder Toxizität der Dorsalwurzelganglien (DRG) beobachtet wurde, was die Verwendung von Ratten zur Überwachung der DRG-Toxizität in zukünftigen i.t. AAV-Studien unterstützt. Diese präklinischen Ergebnisse weisen auf eine akzeptabel sichere und wirksame Dosis von i.t.-verabreichtem AAV9/AP4M1 hin und unterstützen eine klinische Studie zum Gentransfer zur Behandlung von SPG50.
Ich stelle diese ersten Ergebnisse zu einer Gentherapiestudie bei HSP hier ein, weil das Interesse für diese Therapieform in unserer Gesprächsrunde sehr hoch war. Alle, die dabei waren, wissen es, dass es noch recht lange dauern wird, bis eine Gentherapie für die ersten HSP-Formen sämtliche Zulassungsstudien erfolgreich absolviert hat. Wir hatten in unserem Kreis einige sehr wichtige Voraussetzungen angesprochen, die vor dem ersten Einsatz am Menschen durch Studien geklärt werden müssen. Daher wird uns die Gentherapie in den nächsten Jahren sicher kontinuierlich begleiten und wird auch in künftigen Gesprächsrunden ein zentrales Thema bleiben.
Herzliche Grüße
Rudi