Hallo zusammen,
in einem Artikel in "Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS)", der hier im Original verlinkt ist, geht Herr Dr. Peter Marks (Bild rechts) auf die Arzneimittelentwicklung für Gentherapieprodukte ein. Herr Dr. Peter Marks, MD, Ph.D. ist Direktor des "Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)" bei der Food and Drug Administration in den USA. Das Zentrum ist verantwortlich für die Gewährleistung der Sicherheit und Wirksamkeit von biologischen Produkten, einschließlich Impfstoffen, allergenen Produkten, Blut und Blutprodukten sowie Zell-, Gewebe- und Gentherapien.
Zum schnelleren Verständnis seiner Gedanken stelle ich unten die Übersetzung des Artikels ein.
Herzliche Grüße
Rudi
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Marks fordert ein neues Paradigma für die Entwicklung von Gentherapien
Der Leiter des Biologika-Zentrums der US Food and Drug Administration (FDA) sagt, dass der derzeitige Prozess der Arzneimittelentwicklung für Gentherapieprodukte nicht gut geeignet ist. Seiner Meinung nach ist ein völliges Umdenken erforderlich, angefangen bei der Gestaltung klinischer Studien, über statistische Instrumente und Herstellungsverfahren bis hin zur weltweiten Harmonisierung der Vorschriften, damit neue Gentherapien den Patienten effektiver zur Verfügung stehen.
Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), fordert in einem Artikel, der am 3. April in Expert Opinion on Biological Therapy veröffentlicht wurde, einen Paradigmenwechsel, um neue Gentherapien auf den Markt zu bringen. Er stellt fest, dass es einige Erfolge im Bereich der Gentherapie gibt, fragt sich aber, warum nicht mehr Patienten von den Vorteilen der Gentherapien profitieren können.
"Obwohl es natürlich keine einzig richtige Antwort auf diese Frage gibt, kann man damit beginnen, darüber nachzudenken, ob der derzeitige Rahmen für die klinische Entwicklung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen, der häufig für die Entwicklung von Gentherapien angewandt wird, wirklich das richtige Paradigma ist", schrieb Marks. "Sicherlich gibt es Aspekte des Paradigmas, die durchaus anwendbar sind, wie z. B. das Verständnis der nicht-klinischen Aspekte des in der Entwicklung befindlichen Produkts, die Anwendung guter Herstellungspraktiken bei der Produktion und der Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit für die beabsichtigte Anwendung. Es gibt jedoch noch andere Aspekte der Gentherapie, die sich für die Anwendung anderer Paradigmen eignen".
Marks erklärt, dass bei den derzeitigen Gentherapien ein Vektorbackbone, in der Regel ein adeno-assoziiertes Virus (AAV) oder ein Lentivirus, verwendet wird, um das Transgen zu übertragen. Seiner Meinung nach könnten neue Gentherapien Informationen über das Vektorbackbone wiederverwenden, um ihre Entwicklung zu beschleunigen.
Ein Teil des Nachweises der Wirksamkeit eines Produkts gegenüber den Aufsichtsbehörden ist der Nachweis, dass seine Endpunkte statistisch signifikant sind, was sich als äußerst schwierig erweisen kann, insbesondere wenn es um die Behandlung seltener Krankheiten in kleinen Patientenpopulationen geht.
Marks schlägt vor, diese Herausforderung bei Gentherapien durch die Verwendung von Biomarkern in nicht-klinischen Modellen zu bewältigen, bei denen eine Korrelation mit dem therapeutischen Ansprechen besteht. Er schlägt auch die Verwendung von Bayes'schen klinischen Versuchsplänen vor, die es den Forschern ermöglichen, den Versuch auf der Grundlage der laufenden Datenerfassung zu kalibrieren, was ein weiteres nützliches Mittel für die Extrapolation von Daten aus kleinen Patientenpopulationen sein kann.
Zusätzlich zu den Problemen bei klinischen Studien weist Marks darauf hin, dass es bestimmte Hürden bei der Herstellung gibt, die eine Massenproduktion von Gentherapien erschweren, nachdem die ersten Therapien in akademischen und kleineren Labors für klinische Studien entwickelt wurden. Er stellt fest, dass die Verlagerung der Produktion zeitaufwändig und kostspielig sein kann.
"Dies könnte durch eine Kombination aus Prozessstandardisierung und Nutzung der inhärenten Eigenschaften von Gentherapievektoren gelöst werden", so Marks. "Wenn akademische Einrichtungen und kleinere Unternehmen ihre Protokolle für die frühe Produktion von Material in klinischer Qualität standardisieren würden, könnte der Transfer zu einer Vielzahl von Auftragsherstellern erleichtert werden.
"Darüber hinaus könnte die Wiederverwendung von gut charakterisierten Gentherapievektoren, die für die kommerzielle Produktherstellung verwendet werden, den Übergang von einer Gentherapie zur nächsten für verschiedene Krankheitsbilder vereinfachen", fügte er hinzu. "Natürlich müssten bestimmte Parameter festgelegt werden, wie die Größe des Inserts und die Art des zu exprimierenden Proteins. Dennoch könnte dieser Ansatz die Reichweite der Gentherapie entscheidend erweitern.
Zum Thema Regulierung sagt Marks, dass die Entwickler von Gentherapien frühzeitig mit der FDA zusammenarbeiten sollten, um herauszufinden, was die Behörde sehen muss, um zu entscheiden, ob das Produkt sicher und wirksam ist. Über die USA hinaus weist er jedoch darauf hin, dass die unterschiedlichen Regulierungssysteme auf der ganzen Welt eine erhebliche Hürde darstellen und Entwickler abschrecken können.
"Die Notwendigkeit, in einigen Fällen vor Beginn der klinischen Prüfung verschiedene zusätzliche nicht-klinische Studien durchzuführen, um die Anforderungen entweder zur Unterstützung der ersten klinischen Studien am Menschen oder zur Bewertung der Umweltauswirkungen zu erfüllen, sowie potenziell unterschiedliche Anforderungen an die Herstellung können die Entwickler davon abhalten, ihre Produkte international verfügbar zu machen", sagte er.
"Eine Konvergenz der regulatorischen Anforderungen könnte sowohl die klinische Untersuchung als auch die Vermarktung von Gentherapieprodukten weltweit erleichtern", sagte Marks und verwies auf die laufenden Bemühungen der Weltgesundheitsorganisation. (VERWEIS: WHO zeigt Weg zur Konvergenz bei Zell- und Gentherapien auf, Regulatory Focus 14. Januar 2022)
