Abschlussbericht zum Förderprojekt "SPG4 Wirkstofftest"

[Rudi]

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Liebe Mitglieder aus „Ge(h)n mit HSP“,

zum Jahresende haben uns die HSP-Forscher der Uniklinik zu Erlangen den Abschlussbericht zum Projekt „SPG4-Wirkstofftest“ zugesandt. In zahlreichen Gesprächen sowie auf unserem HSP-Infotag in Bremen war bereits dargestellt worden, dass das Forschungsprojekt die in es gesetzten Hoffnungen bisher nicht erfüllt hat. Zwar zeigten alle Versuche im Zellmodell und auch die Versuche mit „HSP-Tieren“ positive Ergebnisse, dennoch konnte eine vorgesehene, klinische Studie mit HSP-Patienten nicht starten. Der pharmazeutische Hersteller des „Wirkstoffs B“ zeigte zwar wissenschaftliches Interesse, aber kein ausreichendes Engagement, um eine klinische Studie selbst zu unterstützen.

Wir haben den Bericht der Erlanger HSP-Forscher in die Projektseiten des Forschungsvorhabens eingestellt. Alle Informationen sind hier per Kick abrufbar.

Herzliche Grüße
Rudi und Lothar

[Lauri]

Herzlichen Dank für das Update zu diesem Thema!

Es ist schön zu hören, dass es tatsächlich inzwischen einen vielversprechenden Wirkstoff gibt, der auch schon bei Tieren einen positiven Einfluss gezeigt hat! Die Lösung scheint ja schon fast greifbar! Auch, wenn bis dahin natürlich doch noch ein weiter Weg zu gehen ist... aber die ersten großen Schritte scheinen gemacht.
Daher ist es natürlich umso niederschmetternder, dass der entsprechende Konzern keine Motivation sieht, dieses (finanzielle) Risiko einzugehen und sich auf eine klinische Studie einzulassen.

Ich kenne ich in dem Bereich nicht aus. Nach einer KI-unterstützten Suche bedarf es meines Wissens eines Supporters (also Geldgebers, der dann auch die Formalitäten regelt und Studien ermöglicht und ansetzt). Die Verhandlungen mit dem bisherigen Supporter scheinen ja nicht zum gewünschten Ergebnis geführt zu haben. Gibt es denn nicht noch andere Pharmaunternehmen, die vielleicht Interesse haben könnten? Könnte dies nicht (zumindest potentiell) durch eine DFG Förderung für den Supporter noch ansprechender gemacht werden?

Es ist schwer vorstellbar, dass durch die Absage des einen potentiellen Supporters dieses tolle Projekt nun bzgl dieses Aspekts eingestellt wird.
Gibt es also noch andere Gründe, warum dies nicht auch ein anderes Pharmaunternehmen supporten könnte?

[Rudi]

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Hallo Lauri,

herzlichen Dank für deinen Beitrag. Du sprichst darin exakt solche Dinge an, die wir in unseren zahlreichen Gesprächen immer thematisiert hatten. Es gibt eine Vielzahl von Punkten, die in diesen Gesprächen essentiell waren.

Zum einen war das Thema des geistigen Eigentums (Intellectual Property) ein zentrales Thema. Das geistige Eigentum ist geschützt. Daher darf auch kein anderes Unternehmen diesen Wirkstoff ohne Freigabe durch den Besitzer dieses Eigentums herstellen. Es wird also in jedem Fall die Herstellerfirma benötigt. So wurden auch die Gespräche geführt.

Zum anderen ist da das Thema der Nachweisbarkeit des therapeutischen Effekts, also des Nutzens. Bisher gibt es leider noch keinen geprüften Biomarker mit dem man den Erfolg eines HSP-Medikamentes im Blut nachweisen kann. Auch die Nutzung der Ergebnisse aus dem Förderprojekt „GaitLab Ganganalyse“ ist dazu derzeit noch nicht ausreichend. Die momentan vorliegenden Ergebnisse müssen zunächst durch weitere Studien belegt werden.

Zum dritten sind die Kosten des Genehmigungsverfahrens zu sehen. Wir wissen es mittlerweile alle, dass das Werte von vielen Hundert Millionen Euro sind. (Siehe beispielsweise hier). Selbst die angestrebte Phase 2-Studie mit nur rund 200 bis 300 teilnehmenden Patienten kostet schon einen zweistelligen Millionenbetrag. Wir in unserem Förderverein bekommen leider nicht die Menge an Spenden, die uns ein solches Engagement ermöglichen. Da muss das Pharmaunternehmen entscheidend mitwirken. Das gilt erst recht für die Phase 3-Studie, die vor einer Zualssung weltweit laufen muss. Und natürlich fragt sich dann das Pharmaunternehmen, ob es das eingesetzte Kapital durch den Verkauf des Medikamentes zurückbekommt.

Und hier liegt ein ganz wesentlicher Punkt. Ich hatte ihn bei unserem HSP-Info-Tag in Bremen dargestellt. Wir erhielten vom Unternehmen die Frage, wieviel Personen in Deutschland und weltweit mit HSP leben. Berechnungen, die die Grundlage aus Patientenstudien haben, kommen zum Ergebnis, dass es weltweit etwa 540 Tausend HSP-Betroffene geben dürfte. Knapp 30% davon haben vermutlich eine SPG4-Muatation und nur die könnten den Wirkstoff B nutzen. Nach dieser Zahlendarstellung kam die Frage, wie hoch der Prozentsatz der Menge der genetisch nachgewiesenen Fälle sei. Und hier wurde sehr schnell klar, dass die bei uns in Deutschland vorhandene relativ hohe Menge nicht als Vergleichszahl für weltweite Überlegungen herangezogen werden darf. In vielen Ländern sind die Gesundheitssysteme anders aufgebaut als bei uns. Schon in zahlreichen Ländern der „westlichen Welt“ haben HSP’ler häufig keinen genetischen Nachweis. Die dortigen Krankenkassensysteme zahlen solche Nachweise nämlich nicht. In Ländern auf anderen Kontinenten sieht es häufig noch sehr viel schlechter aus, da dort die Ärzte häufig nicht dazu ausgebildet sind, seltene Erkrankungen wie unsere HSP zu diagnostizieren. Das führt dazu, dass die Menge der HSP’ler, die den für das SPG4 zu testenden „Wirkstoff B“ nutzen könnten, derzeit noch viel kleiner sein wird als die 30% der weltweiten Menge der möglichen SPG4-Patienten.

Weltweit arbeiten forschende HSP-Spezialisten momentan daran, Biomarker für Medikamentenstudien zu finden. Ich bin mir sicher, dass das auch in absehbarer Zukunft zu guten Ergebnissen führen wird. Damit könnte ein wesentlicher Punkt erreicht werden, der die Ergebnisse aus Medikamentenstudien besser prüfbar macht. Auf der anderen Seite ist es erforderlich, dass die genetischen Nachweise der HSP für mehr HSP-Patienten ermöglicht werden. Damit wäre die Menge solcher Patienten, die von zukünftigen Medikamenten profitieren könnten und die zuvor an Studien teilnehmen könnten wesentlich größer.

Nach wie vor bin ich der Meinung, dass es gelingen wird, für unsere HSP wirksame Medikamente zu entwickeln. Wir dürfen uns durch Rückschläge nicht aus der Bahn werfen lassen. Wir brauchen dafür engagierte HSP-Forscher und wir brauchen HSP-Betroffene, die erkennen, dass wir die Forschung mit unseren eigenen Mitteln möglich machen und unterstützen müssen. Das ist der einzige Weg, den wir bei seltenen Erkrankungen haben. Damit kommen wir gemeinsam zum Ziel!

Herzliche Grüße
Rudi

[Lauri]

Hallo Rudi,

vielen Dank für deine äußerst ausführliche Antwort!
Ich hoffe, du "erlaubst" mir, noch ein paar Anschlussfragen zu stellen, um ein besseres Bild der Situation zu bekommen.

Die Forschung zum Wirkstoff "B" wurde also nicht nur vom "Förderveiein für HSP-Forschung" zusammen mit der Uniklinik Erlangen finanziell getragen, sondern vermutlich auch maßgeblich vom pharmazeutischen Hersteller? Daher liegen die Ergebnisse als geistiges Eigentum vollständig bei der Firma?

Wenn sich eine andere, interessierte Herstellerfirma finden ließe und die o.g. Herstellerfirma das Wissen verkaufen würde, könnte es doch zumindest prinzipiell weitergehen, oder? Natürlich würde das die Kosten weiter nach oben treiben. Aber prinzipiell sollte dies doch möglich sein.

Gibt es auch medizinische Zulassungen, die nicht weltweit gelten sondern nur ein kleineres Gebiet umfassen und daher günstiger zu erreichen sind? Das könnte vielleicht ein nächster Schritt sein und eine spätere, weltweite Zulassung vereinfachen. Es ist ja ohnehin für die Firma fraglich, wie groß der Kreis potentieller Nutzer außerhalb Deutschlands und ja sogar innerhalb Europas wäre. Daher könnte eine Zulassung in kleinerem Kreis auch für den Hersteller interessant sein (wenn dies denn möglich ist).

Du sagtest, dass es auch einen guten Biomarker bräuchte. Aber hätte dessen Verfügbarkeit Einfluss auf den Preis? Reduziert das potentiell die Kosten, da die Ergebnisse schneller und validierter erhaltbar sind? Oder hat die Verfügbarkeit eines Biomarkers am Ende nur sekundär Einfluss auf die mögliche Weiterentwicklung in diesem Projekt, da die Kosten kaum geringer ausfallen werden?

Ich bin sehr froh über das bisher erreichte und hoffe nur, dass dies nun also keine Sackgasse ist.
Ich freue mich auf deine Rückmeldungen!

Herzliche Grüße
Lauri

[Rudi]

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Hallo Lauri,

danke für deine weiteren Fragen. Ich stelle unten zunächst deine Fragen ein und gebe dir dann meine Gedanken dazu.

Die Forschung zum Wirkstoff "B" wurde also nicht nur vom "Förderverein für HSP-Forschung" zusammen mit der Uniklinik Erlangen finanziell getragen, sondern vermutlich auch maßgeblich vom pharmazeutischen Hersteller? Daher liegen die Ergebnisse als geistiges Eigentum vollständig bei der Firma?

In unserem Förderprojekt „Wirkstoffplattform“ wurde der Wirkstoff B als möglicher Kandidat zur Behandlung der SPG4-HSP gefunden. Es gab eine Reihe solcher, vorhandener Wirkstoffe, die aus Sicht der Forschenden das Potential in sich trugen, bei SPG4-Mutationen positiv wirken zu können. Solche Wirkstoffe wurden ursprünglich durch unterschiedliche Pharmafirmen für andere neurologische Krankheitsbilder entwickelt; aus Sicht unserer Forscher hatten sie das Potential bei unserer HSP wirksam eingesetzt werden zu können. In dieser Phase war keines der Pharmaunternehmen, die diese untersuchten Wirkstoffe herstellen, im Projekt beteiligt. Jeder untersuchte Wirkstoff war aber urheberrechtlich durch das geistige Eigentum geschützt. Aus der Vielzahl dieser Wirkstoffe blieb der Wirkstoff B als aussichtreicher Kandidat übrig. Das geistige Eigentum am Wirkstoff bleibt bei der Firma. Bei jeder Studie mit dem Wirkstoff, die das Ziel hat, diesen Wirkstoff als Medikament für Patienten zu nutzen, muss die Herstellerfirma deshalb dabei sein.

Wenn sich eine andere, interessierte Herstellerfirma finden ließe und die o.g. Herstellerfirma das Wissen verkaufen würde, könnte es doch zumindest prinzipiell weitergehen, oder? Natürlich würde das die Kosten weiter nach oben treiben. Aber prinzipiell sollte dies doch möglich sein.

Damit müsste sich ein Patentanwalt befassen. Natürlich hast du recht, dass dadurch die Kosten weiter in die Höhe gehen. Bedenke dabei bitte, dass die Kosten der Medikamentenstudie nur zum (recht geringen Teil) in den Kosten des Wirkstoffs liegen. Es gibt das Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln. Beachte da bitte die speziell den vierten Abschnitt: Zulassung der Arzneimittel und den sechsten Abschnitt: Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung.
Eine Zulassungsstudie sollte weltweit laufen, schon um die Wirksamkeit unter Beachtung klimatologischer Veränderungen bewerten zu können. Die Regeln dafür sich politisch durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA und durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) in Europa festgelegt. Die Regeln, die diese Organisationen aufgestellt haben, sind sehr umfassend und gehen sehr weit. Natürlich kann man fragen, ob das berechtigt ist. Beachten muss man bei solchen Fragen aber stets, dass es beispielsweise durch das Medikament Contergan große Probleme gab, die mit den heute gültigen Verfahren nicht aufgetreten wären.

Gibt es auch medizinische Zulassungen, die nicht weltweit gelten sondern nur ein kleineres Gebiet umfassen und daher günstiger zu erreichen sind?

Ja, es ist durchaus möglich, dass die EMA Zulassungen erteilt, die die FDA nicht erteilt und umgekehrt. Siehe zum Beispiel das Medikament Ataluren, das in der Lage sein soll, bestimmte Mutationen (hier Nonsensemutationen) unwirksam zu machen. Auch dieses Medikament hatten wir in einer Studie -leider mit negativen Ergebnis- auf seine Wirksamkeit bei HSP geprüft (siehe hier). Das Medikament war zum Krankheitsbild „Muskeldystrophie Duchenne“ durch die EMA zugelassen, während die FDA die Zulassung nicht erteilt hatte. Dennoch waren die Studien, nach denen beurteilt wurde, weltweite Studien. Die Ergebnisse wurden jedoch nicht komplett gleich bewertet. Das führte dazu, dass die FDA nun erneut prüft und dass die EMA ihre Zulassung wieder zurückgezogen hat. Bei uns wurde der Wirkstoff an der Uniklinik zu Tübingen geprüft. Hier lief exakt das gleiche Verfahren wie in Erlangen mit dem Wirkstoff B. Beide Wirkstoffe kamen nicht in die klinische Phase (=Phase 2 und 3) mit Patienten. Diese beiden Phasen hätten jedoch bedingt durch die oben angesprochenen Regeln dazu geführt, dass eine Studiendauer von etwa sechs bis acht Jahren und Durchführungskosten im hohen dreistelligen Millionenbereich nötig geworden wären.

Du sagtest, dass es auch einen guten Biomarker bräuchte. Aber hätte dessen Verfügbarkeit Einfluss auf den Preis? Reduziert das potentiell die Kosten, da die Ergebnisse schneller und validierter erhaltbar sind? Oder hat die Verfügbarkeit eines Biomarkers am Ende nur sekundär Einfluss auf die mögliche Weiterentwicklung in diesem Projekt, da die Kosten kaum geringer ausfallen werden?

Die Biomarker werden benötigt, um den Einfluss und damit die Wirksamkeit des Medikaments nachzuweisen. Bedenke bitte, dass dieser Nachweis ein objektiver Nachwes sein muss. Es reicht nicht, wenn ein Patient sagt, dass es ihm besser geht und ein zweiter sagt, dass es ihm schlechter geht. Die Wirksamkeit muss mit ganz unabhängigen „Messgrößen“ ermittelt werden, die losgelöst vom aktuellen persönlichen Gesundheitsempfinden sind. Solche Biomarker werden bereits vorab vom Hersteller des Medikaments gefordert und sie müssen in Tests ihre Nutzbarkeit beim Überprüfen von Effekten bewiesen habe. Das macht auch wirklich Sinn; denn nur so sind objektive Beurteilungen zur Wirksamkeit von Medikamenten möglich. Biomarker sind nicht kostenrelevant; sie sind aber Ergebnisrelevant. Bei der HSP haben wir solche Biomarker noch nicht. Sie sind notwendig, um die negativen Ergebnisse, die es bei Contergan gab, auszuschließen.


Jetzt magst du darauf hinweisen, dass es doch ganz seltene Formen der HSP gibt, bei denen Wirkstoffe zum Wohl der Patienten eingesetzt wurden, ohne dass es die langen, teuren Studien gab. Ja, das ist richtig. Ich habe gelernt, dass es sich dabei stets um sogenannte Einzelfälle handelt. Die da getesteten Wirkstoffe sind nicht dafür voresehen der breiten Patientenmasse zur Verfügung gestellt zu werden. Das ist auch nachvollziehbar. Wenn man weltweit nur eine extrem kleine Zahl (hier z.B. weniger als 10) solcher Patienten kennt, dann wird man kein Medikament für die Masse entwickelt. Dennoch sind auch solche Verfahren sehr teuer, erreichen aber nicht einmal vom Ansatz her den dreistelligen Millionbereich. Und hier ist es so, dass die betroffenen Familien sich sehr stark engagieren und das notwendige Geld für die Behandlung durch Eigeninitiative organisieren. Diese Patienten werden auf eigenes Risiko (bzw. auf das Risiko der Eltern) behandelt; es gibt ja keine Studien zu diesen Medikamenten.

Ich hoffe, dass ich deine Fragen und Gedanken verständlich und ausreichend beantworten konnte. Du erkennst es, wie umfangreich und wie wichtig solche Studien sind, die nur in diesem Umfang für uns positive Ergebnisse bringen können. Dabei gilt es immer zu beachten, dass unser Weg ein sehr vielschichtiger Weg ist. Daher ist es notwendig, dass HSP-Forschende an zahlreichen Universitätskliniken mit Engagement in dem sehr großen Forschungsfeld der HSP arbeiten und hier unterschiedliche Projekte entwickeln und verfolgen. Diese Bandbreite ist solage erforderlich, bis es erste Lösungen gibt, die dann in Folgeprojekten verfeinert und vertieft werden müssen.

Herzliche Grüße
Rudi